依托考昔（安康信）的药理作用、临床疗效及安全性分析

依托考昔是一种高选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂[1-2]，具有疗效显著、起效迅速、半衰期长、胃肠道反应轻等优点。依托考昔作为一种镇痛药物，其性能较传统非甾体抗炎药（NSAIDs）有所提高，在欧洲已批准用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、急性痛风性关节炎，也是唯一已证实治疗急性痛风性关节炎有效的昔布类药物。此外，依托考昔在墨西哥、巴西和秘鲁被批准的其他适应证还包括缓解慢性肌肉骨骼疼痛、慢性背痛、拔牙后疼痛、原发性痛经等。本文将对依托考昔的药理作用、药效学、药动学、临床疗效及安全性等方面予以综述式分析。

一、药理作用

依托考昔为高选择性COX-2抑制剂，通过抑制环氧化酶（COX）活性，减少前列腺素（PG）和血栓素（TX）生成而发挥解热、镇痛、抗炎作用。可用于治疗强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、慢性腰背疼痛、术后牙痛等，具有缓解疼痛和抗炎效果，且没有非选择性COX-2抑制剂导致的胃肠道不良反应[3-5]。

二、药效学

有研究[6]报道，给予健康人群依托考昔单剂量5~500mg，显示体外对全血COX-2活性呈时间和剂量依赖性，而对血小板内COX-1活性则无显著影响。在第一个检测时间点（1.5小时）检测到对COX-2有最大活性抑制，并且恢复缓慢。连续9日口服多剂量依托考昔25~150mg/日，导致单核细胞内COX-2剂量依赖性抑制，但不抑制血小板内COX-1[6-7]。在最后一次给予依托考昔100mg、150mg后4小时，单核细胞内COX-2活性分别降低82%、93%，且恢复缓慢；事实上24小时仍有明显抑制作用，分别为60%、80%。上述结果支持依托考昔每日1次的给药方案。

体外评估显示，依托考昔全血中脂多糖诱导前列腺素E2（PGE2）产生的抑制作用与依托考昔血浆浓度之间的关系，呈S型浓度—反应曲线，中位抑制浓度（IC50）值为~1μmol/L；这与既往两篇文献[1-2]的体外研究结果相似（分别为0.47μmol/L、1.1μmol/L）。

有学者在健康受试者中研究了连续4日分别给予依托考昔120mg/日、萘普生500mg/日，考察对胃活检标本PGE2合成的影响，推测发现这种影响呈COX-1依赖性。结果显示，显著抑制胃合成酶PGE2的药物是萘普生而不是依托考昔[6,8]。综上所述，这些结果均显示依托考昔在治疗剂量满足特异性COX-2的标准。

三、药动学

依托考昔30~240mg单次口服后，药动学呈线性关系。血药浓度—时间曲线下面积（AUC）和最大血浆浓度（Cmax）随剂量成比例增加[7,9]，达到Cmax的时间（Tmax）出现较早（~1小时）。依托考昔连续7日给药30mg/日、60mg/日、120mg/日、240mg/日后即达到药动学稳态，与单次给药后的观察结果一致。依托考昔半衰期（T1/2）约为22小时，呈剂量依赖性，支持每天1次给药方案。

有学者在健康受试对象中研究了放射性同位素标记的依托考昔的代谢[10]，试验采用随机、交叉设计方法，对6例健康受试者单次静脉注射14C依托考昔25mg并单次口服100mg。口服给药后14C尿液平均回收率为60%，静脉给药后14C的尿液回收率为70%，两种给药途径粪便中14C回收率均为20%。依托考昔的6-羧酸衍生物是两种给药途径观察到的主要代谢产物（约80%的14C在尿中），尿液中回收的原型药物不足1%。

四、临床疗效

1、强直性脊柱炎：

有研究[11]表明，依托考昔90mg/次、1次/日或120mg/次、1次/日与萘普生500mg/次、2次/日疗效相似，但依托考昔在改善夜间痛、炎症、功能和灵活性等方面效果更显著。

2、类风湿性关节炎：

一项涉及多个国家的大规模对照临床试验[12]结果显示，依托考昔90mg/次、1次/日比萘普生500mg/次、2次/日疗效更优，且患者耐受性好。

3、骨关节炎：

有研究[9]证实依托考昔30mg/次、1次/日至少与塞来昔布200mg/次、1次/日同样有效，而且与布洛芬800mg/次、3次/日疗效相当。依托考昔60mg/次、1次/日与大剂量双氯芬酸50mg/次、3次/日，或萘普生500mg/次、3次/日疗效相似。

4、急性痛风性关节炎：

既往两项大规模临床研究[10,13]结果显示，依托考昔120mg/次、1次/日可快速有效缓解疼痛，与治疗痛风性关节炎的金标准药物吲哚美辛50mg/次、3次/日相比同样有效，并且依托考昔的耐受性更好，药物相关不良事件发生率也较吲哚美辛更低。

5、慢性腰背痛：

有研究[14]比较依托考昔60mg/日、90mg/日与安慰剂治疗慢性腰背痛12周的疗效，结果显示依托考昔60mg/日、90mg/日的临床疗效显著优于安慰剂，经治疗1周显效，治疗4周时效果明显，且持续效果超过3个月。

6、牙科术后疼痛：

有学者[15]对398例牙科术后患者进行观察的结果显示，依托考昔120mg/次、1次/日服药24分钟后即可发挥早期的疼痛缓解作用，镇痛效果可持续24小时。与对乙酰氨基酚600mg联合可待因10mg，或羟考酮10mg联合对乙酰氨基酚650mg相比，依托考昔对牙科术后疼痛的缓解作用更佳。

7、甲状腺术后疼痛：

有学者[16]进行了一项前瞻性、双盲、对照试验，将甲状腺手术患者69例随机分为依托考昔组34例和安慰剂组35例，两组患者术前1小时分别予以口服依托考昔120mg或安慰剂，并分别记录术后6小时、术后7~12小时两组患者为缓解疼痛口服氨酚羟考酮的情况。结果显示，术后6小时安慰剂组所有35例患者都服用了氨酚羟考酮，而依托考昔组服用者为31例；术后7~12小时安慰剂组服用氨酚羟考酮者25例，而依托考昔组仅16例，相差24%。

五、药物安全性

MEDAL试验是目前规模最大、持续时间最长、旨在对比高选择性COX-2抑制剂与传统NSAIDs在治疗骨关节炎和类风湿性关节炎过程中血栓性心血管事件发生情况的研究，该研究共纳入骨关节炎或类风湿性关节炎患者34701例[17]。而依托考昔的心血管安全性研究MEDAL试验证明，依托考昔60mg、90mg与双氯芬酸150mg相比，血栓性心血管事件发生率无显著差异；但依托考昔组临床确诊的胃肠穿孔、溃疡、出血累计发生率显著低于双氯芬酸组（P<0.01）；并且依托考昔的胃肠道不良反应发生率比双氯芬酸钠降低50%。

六、小结

依托考昔的胃肠道不良反应低，这与其他选择性COX-2抑制剂相似。值得注意的是，依托考昔禁用于缺血性心脏病和卒中患者，有心脏病危险因素的患者应谨慎使用。

本文作者为山东大学药学院、山东省菏泽市立医院药剂科牛晓方。

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