阿达木单抗诱发颈部淋巴结结核1例报告

1例38岁男性强直性脊柱炎（AS）患者接受阿达木单抗40mg皮下注射、1次/2周治疗，21个月后出现发热、乏力、右侧颈部淋巴结和咽喉部肿痛。实验室检查示结核菌素试验（PPD）强阳性，结核杆菌γ-干扰素释放试验（IGRA）1911.98ng/L，血沉（ESR）27mm/h；右侧颈部淋巴结活检示淋巴结肉芽肿性炎。诊断为颈部淋巴结结核，考虑与阿达木单抗有关，停用该药，予抗结核治疗。次日患者体温恢复正常，5日后颈部淋巴结、咽喉部肿痛及乏力等症状缓解，45日后门诊复查，患者上述症状消失。

正文

患者男，38岁，因双侧腹股沟区疼痛2年余，无明显诱因出现咽喉部肿痛、发热3周，于2023年10月10日收入内蒙古自治区第四医院感染性疾病科。

2年余前，患者无明显诱因出现双侧腹股沟区疼痛，晨起明显，伴晨僵，活动后缓解，同时出现腰背部疼痛，晨起和夜间明显，自行口服塞来昔布0.2g、1~2次/日。服用3个月后，上述症状逐渐加重，遂就诊于内蒙古医科大学附属医院风湿免疫科门诊。实验室检查示人类白细胞抗原（HLA）-B27阳性，骶髂关节CT示双侧骶髂关节炎，骶髂关节增强+脂肪抑制序列‌MRI示双侧骶髂关节骶骨面、髂骨骨髓水肿，诊断为强直性脊柱炎（AS），AS病情活动度评分（ASDAS）2.46。胸部CT、结核杆菌感染T细胞、病毒性肝炎等相关检查结果可排除结核病及病毒性肝炎，给予阿达木单抗40mg皮下注射、1次/2周。治疗1个半月后上述症状减轻，ASDAS评分为0.64。继续规律应用阿达木单抗，每3~4个月门诊随访1次，症状控制可，共治疗21个月。

23日前，患者因发热、乏力、右侧颈部淋巴结、咽喉部肿痛就诊于内蒙古医科大学附属医院耳鼻喉科门诊。考虑急性扁桃体炎，给予抗感染治疗后咽喉部肿痛减轻，但仍间断发热，体温37.3~38.4℃，明显乏力，颈部淋巴结肿大。结核菌素试验（PPD）强阳性，γ-干扰素释放试验（IGRA）1911.98ng/L（参考值<14.00ng/L），右侧颈部淋巴结活检示淋巴结肉芽肿性炎，考虑为结核性。为进一步诊治，患者至内蒙古自治区第四医院感染性疾病科就诊并收入院。患者既往无特殊疾病史及家族史，否认药物、食物过敏史。

入院体检：体温36.2℃，心率80次/分钟，呼吸20次/分钟，血压114/75mmHg。心、肺、腹部检查未见明显异常。

实验室检查：血沉（ESR）27mm/h，C反应蛋白（CRP）、血尿粪常规、肝肾功能、血糖、类风湿因子未见异常，胸部CT未见异常。

诊断：考虑为阿达木单抗所致颈部淋巴结结核。

治疗：入院当日停用阿达木单抗，给予异烟肼0.6g口服、1次/日，利福平0.6g口服、1次/日，乙胺丁醇0.75g口服、1次/日，吡嗪酰胺0.5g口服、3次/日。患者次日体温恢复正常，5日后乏力、颈部淋巴结肿痛、咽喉部肿痛逐渐缓解，20日后出院。

出院医嘱：继续按上述剂量服用抗结核药，并予塞来昔布0.2g口服、2次/日，柳氮磺吡啶1g口服、3次/日治疗AS。45日后门诊复查，患者咽喉部肿痛、发热、乏力等不适症状消失，嘱定期复诊。

讨论

本例患者因AS给予阿达木单抗，治疗21个月后出现淋巴结结核，停用该药并予四联抗结核治疗，症状逐渐缓解。患者入院时AS病情稳定，淋巴结结核与原发疾病无关。有文献报道阿达木单抗可诱发结核[1]，美国药品食品管理局（FDA）发布的阿达木单抗药品说明书已警示该药可诱发结核。我院采用Naranjo不良反应因果关系评估量表[2]评价阿达木单抗与本例患者颈部淋巴结结核的因果关系，评分结果为7分（很可能有关）。

AS主要侵犯中轴骨骼，其特征性表现为骶髂关节和脊柱炎症性背痛，影像学改变为骶髂关节炎。肿瘤坏死因子（TNF）-α在该病发病中起重要作用，阻断TNF-α通路是治疗该病的有效方法。阿达木单抗通过阻断TNF-α与p55和p57细胞表面肿瘤坏死因子受体（TNFR）的相互作用而拮抗TNF-α的生物活性，被用于治疗AS等自身免疫疾病[3]。阿达木单抗常见不良反应包括感染、注射部位反应[4]，偶见严重感染、新发结核和结核病再活化[5]。使用TNF-α抑制剂的患者相较于未使用者，发生结核病的风险增加约4倍[6]。蔡俊等[7]一项文献分析显示，在39例使用阿达木单抗致结核的患者中，37例结核发病时间在用药后3年内，14例发生在用药后6~12个月。

TNF-α抑制剂引发的结核中2/3为肺外结核，其中约50%为播散型结核[8]。肺外结核可发生在淋巴结、腹膜、胸膜等部位，无论使用何种TNF-α抑制剂，其诱发结核的病死率均高于结核的全因死亡率[9]。使用阿达木单抗治疗的患者，即使在用药前进行了结核筛查以及预防性抗结核治疗，发生结核的风险仍为健康人群的2.93倍[10]。卫菁等[11]分析了167例使用TNF-α抑制剂后发生结核病的患者临床资料，发现用药前行结核筛查者152例，其中42例为阳性，110例为阴性，这提示无论患者使用阿达木单抗前结核病筛查结果如何，都应警惕新发结核感染以及结核活化的风险。

小结

本病例提示，阿达木单抗可致颈部淋巴结结核；用药前需仔细询问患者病史并完善相关检查，用药后仍需密切随诊，一旦确诊应立即予以抗结核治疗，并根据原发疾病的情况调节或更换治疗方案。

本文作者为内蒙古医科大学附属医院风湿免疫科吴桂英、乌日力嘎、李鸿斌、王勇、白丽杰，内蒙古自治区第四医院感染性疾病科穆桂兰。

参考文献：

[1] 范瑛毅, 郝兴亮, 张建, 等. 阿达木单抗治疗银屑病后出现血行播散性结核病1例[J]. 中国感染与化疗杂志, 2023, 23(6): 755-758.

[2] Naranjo CA, Shear NH, Lanctot KL. Advances in the diagnosis of adverse drug reactions[J]. J Clin Pharmacol, 1992, 32(10): 897-904.

[3] Skuhala T, Atelj A, Prepolec J, et al. A case report of severe recurrent varicella in an ankylosing spondylitis patient treated with adalimumab: a new side effect after 15 years of usage[J]. BMC Infect Dis, 2019, 19(1): 127.

[4] Scheinfeld N. Adalimumab: a review of side effects[J]. Expert Opin Drug Saf, 2005, 4(4): 637-641.

[5] Parigi S, Licari A, Manti S, et al. Tuberculosis and TNF-α inhibitors in children: how to manage a fine balance[J]. Acta Biomed, 2020, 91(11-S): e2020009.

[6] Ai JW, Zhang S, Ruan QL, et al. The risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with tumor necrosis factor-α antagonist: a meta analysis of both randomized controlled trials and registry/cohort studies[J]. J Rheumatol, 2015, 42(12): 2229-2237.

[7] 蔡俊, 卫菁, 纪立伟. 阿达木单抗致结核文献分析[J]. 中国药物警戒, 2018, 15(11): 682-685.

[8] Godfrey MS, Friedman LN. Tuberculosis and biologic therapies: anti-tumor necrosis factor-α and beyond[J]. Clin Chest Med, 2019, 40(4): 721-739.

[9] Keane J, Gershon S, Wise RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent[J]. N Engl J Med, 2001, 345(15): 1098-1104.

[10] Dobler CC. Biologic agents and tuberculosis[J]. Microbiol Spectr, 2016, 4(6).

[11] 卫菁, 蔡俊, 张忠华. 肿瘤坏死因子-α拮抗剂致结核文献分析[J]. 中国医院药学杂志, 2019, 39(11): 1171-1174, 1178.