沙利度胺在风湿免疫性疾病中的临床应用

【摘要】沙利度胺曾作为一种镇静、催眠药物于1950年代用于妊娠反应等，但是由于其严重的新生儿致畸反应曾一度退出市场。近数十年来，研究者发现其免疫调节作用，运用于风湿免疫性疾病的治疗。本文从沙利度胺对风湿免疫性疾病的共同发病机制作用出发，理解其对强直性脊柱炎（AS）、类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、白塞病（BD）、皮肌炎（DM）的作用机理，并遴选国内外沙利度胺治疗AS、RA、SLE、BD、DM的临床研究。认为沙利度胺为这类风湿免疫性疾病的临床用药提供了“异病同治”的选择，但需规避其不良反应。

【关键词】沙利度胺；风湿病学；自身免疫；毒副作用

沙利度胺（Thalidomide）是德国制药商Grünenthal GmbH公司1957年推出的一种镇静、催眠药物，其后认为沙利度胺对减轻妇女怀孕早期出现的恶心、呕吐等反应安全有效，甚至很快成为非处方药。然而在随后的几年里，全球发生了以往极其罕见的上万例新生儿先天四肢残缺畸形（海豹肢），这些患儿仅40-50%能够存活。对新生儿的其他不良反应包括导致眼睛、消化系统、泌尿系统畸形，失明和耳聋，沙利度胺因此一度几近全球禁用[1]。

Nature杂志报导沙利度胺联接和激活Cereblon（CRBN）蛋白是其导致新生儿海豹肢畸形的重要机制，也是其发挥临床作用的靶点[2]。对沙利度胺进行的进一步研究发现，沙利度胺作用机制推测有免疫抑制、免疫调节作用，其免疫、抗炎、抗血管生成的药理在一些疑难病症上的临床治疗研究中取得了令人欣喜和鼓舞的结果，从而使人们对沙利度胺又有了新的认识，在临床应用效果方面也得到了较好的评价。目前沙利度胺已经用于风湿免疫科、皮肤科以及肿瘤科各种疾病中，在中国沙利度胺通过了中华医学会的认可，除了可以治疗麻风结节性红斑以外，在“临床诊疗指南血液学分册”中沙利度胺可以治疗多发性骨髓瘤[3]，在“临床诊疗指南风湿学分册”中沙利度胺可以治疗强直性脊柱炎[4]和白塞病[5]。

本文遴选近年来沙利度胺对强直性脊柱炎（AS）、类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、白塞病（BD）以及皮肌炎（DM）等风湿免疫科疾病中的临床运用优秀论著及作用机制加以复习，以加强临床对沙利度胺适应症的认识，以及为难治性风湿免疫科疾病提供备选方案。

沙利度胺药理作用机制

在1990年，巴西研究者注意到在麻风病反应期，患者体内的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平升高，而通过沙利度胺治疗的患者TNF-α水平下降。沙利度胺可能通过这一机制对结节性红斑起效[6]。随后，各国研究者对其作用机制进行了广泛的研究。目前认为沙利度胺可能的作用机制包括抗血管生成和抑制氧化应激反应[1]。沙利度胺的免疫调节和抗炎机制包括：抑制白细胞在炎症部位的趋化反应，可抑制TNF-α，改变TNF-α介导的白细胞黏附分子密度，抑制分叶核的中性粒细胞吞噬能力，抑制IL-6、IL-10及IL-12产生，调节IFN-γ和增加免疫细胞分泌IL-2、IL-4及IL-5[7]。沙利度胺可刺激机体淋巴细胞增加，并调节自然杀伤细胞细胞毒性。最新研究表明沙利度胺作为免疫调节药结合Cereblon蛋白，从而抑制了T细胞激活的阈值和活性[8]，沙利度胺还抑制IRAK-1和NF-κB/p38/JNK信号通路[9]及COX-2活性[10]。

风湿免疫科疾病的共同病理机制

生理学上，在一条效应链上的几个相互影响的细胞蛋白在细胞受体激活后引起相应的变化，而在受体激活后，一整套的细胞变化便被称为信号传导或“通路”[11]。虽然不同的风湿免疫性疾病有着不同的临床表现和相对特异的免疫紊乱机制，但是我们也认识到许多风湿免疫性疾病存在着诸多共同的发病进展机制。也就是说，不同的风湿免疫性疾病如AS、RA、SLE、BD、DM等存在着不同程度的共同“通路”改变，例如：

1、Th17/Treg轴失衡：

王作龙等[14]研究发现活动期AS患者外周血Treg细胞明显下降，而Th17细胞百分率明显增高，Th17/Treg比值显著高于稳定期或正常人群，且Th17/Treg 比率与 Bath强直性脊柱炎病情活动指数（BASDI）相关性分析呈显著正相关。

Venkatesha SH等[13]通过建立类风湿关节炎Lewis大鼠（佐剂型关节炎）和关节炎抵抗的Wistar大鼠进行研究，发现Wistar大鼠关节中Th17/Treg比值显著低于Lewis大鼠，从动物实验明确RA的机制与Th17/Treg失衡的相关性。

李志等[12]研究发现SLE患者外周血中Th17细胞及其相关细胞因子表达水平显著升高，而Treg细胞的表达降低，两者平衡被打破，提示Th17/Treg的失衡可能在SLE发病机制中发挥重要作用。

Guillaume Geri[15]研究发现BD患者的外周血在IL-21的刺激作用下，可以明显升高Th17细胞和减低FoxP3+Treg细胞，并且与BD的活性相关。培养健康人的CD4+T细胞，并加入活动期BD患者的血清，可以发现明显的剂量依赖的IL-17A升高和FoxP3表达降低。研究者揭示了在活动期BD脑病患者的脑脊液、脑实质炎性浸润病灶、和颅内血管中T细胞表达IL-21和IL-17A。通过IL-21刺激CD4+T细胞可以增加Th17和Th1细胞的分化，并下调Treg细胞。相反地，通过IL-21R-Fc阻断IL-21既可以重塑BD患者的Th17和Treg细胞的平衡。Guillaume Geri等的研究证明了Th17/Treg失衡是BD的发病机制。

霍玉萍等[16]对皮肌炎（DM）研究发现，DM患者Treg细胞百分率明显下降，而Th17细胞及其表达产物IＬ-17明显升高。

Treg和Th17细胞在自身免疫性疾病和炎症性疾病中有着相反的作用。Th17细胞促进自身免疫，而Treg细胞对其进行控制。人体的Treg细胞、Th17细胞以及他们调控和分泌的产物都需要保持在某个点的平衡。当外界或内在因素刺激Th17/Treg失衡，超过一定范围，则引起自身免疫、炎症反应、肿瘤、糖尿病等免疫相关性疾病，这就是为什么许多风湿免疫科疾病如AS、RA、SLE、BD、DM等存在着诸多的共同“通路”改变。抓住这类免疫紊乱机制的重要“通路”环节，即可达到“异病同治”的目的。

2、TNF-α水平升高：

TNF-α是一个重要的炎症介质，但同时参与了自身免疫的调控。研究显示，在SLE患者的血清、肾和皮肤等组织发现TNF-α升高[17]，并且TNF-α抑制剂如英夫利西单抗表现出对SLE的良好疗效。和SLE患者一样，在各种风湿免疫科疾病如AS、RA、BD以及DM患者中，都存在着TNF-α这一炎症介质的高表达，以及各种针对TNF-α设计的生物制剂对这类疾病的有效性[18-20]。

沙利度胺在风湿免疫科疾病中的运用

1、强直性脊柱炎（AS）：

F. Huang等[26]采用沙利度胺200mg/d对30例强直性脊柱炎患者进行了8-12个月的开放性研究，服药3-6个月可见疗效，总计80%的患者获得大于20%的症状改善，并明显降低外周血单个核细胞TNF-α。Xiao P等[27]探讨了沙利度胺、益赛普、柳氮磺吡啶三药联合对强直性脊柱炎的治愈方案，62例AS患者分为2药联合22例，单用益赛普组和沙利度胺联合柳氮磺吡啶各20例，疗程为1年。治疗后1、3个月BASDI、Bath强直性脊柱炎功能指数（BASFI）、ESR、CRP均下降。三药联合与益赛普组ASAS20改善率为100%。治疗后6、12个月复查，三药联合组的ASAS20改善率仍为100%。研究认为沙利度胺、益赛普、柳氮磺吡啶三药联合对临床治愈强直性脊柱炎有较高可行性。

2、类风湿性关节炎（RA）：

沙利度胺可以从抑制血管生成、免疫调节及抗炎等多个作用靶点治疗RA[23]。O, Gutiérrez-Rodríguez等[24]在一项开放研究中纳入17例复发性重症RA患者，采用沙利度胺治疗。2例在研究第一周退出，13例患者接受为期18.8±8.8周的沙利度胺531±63mg/d治疗，另外2例为300mg/d治疗62周和65周。15例接受治疗的复发性重症RA患者中7例达到了完全缓解，5例部分缓解，另有3例无效。6年未复发者1例， 2年未复发3例，1年未复发1例。7例患者缓解期在8周至8月。复发患者中5例进行了第二次治疗，并再次缓解，其中3例再次治疗的缓解期分别为24、10和9个月，2例患者进行100mg/d作为维持剂量，保持了36、30个月的无症状。廖春壮[25]运用沙利度胺联合来氟米特与甲氨蝶呤治疗62类风湿关节炎患者，疗程4-6周，与62例采用来氟米特和甲氨蝶呤患者疗效进行对比，连续治疗3个月。结果显示实验组疼痛、肿胀显著少于对照组（P<0.05）；晨僵出现率和血沉阳性率也均显著低于对照组（P <0.05）。实验组显效16例（25.8%），总有效率88.7%，高于对照组的7例（11.3%）和71.0%（P <0.05）。认为沙利度胺、来氟米特、甲氨蝶呤三联用药可有效改善关节肿痛，减少晨僵出现，对类风湿性关节炎安全有效。

3、系统性红斑狼疮（SLE）：

王俊等[21]通过对比沙利度胺（100-150mg/d，2周后根据疗效酌情减量到75-100mg/d，1月后减量到50-75mg/d，维持量12.5-25mg/d，疗程12个月）与泼尼松联合环磷酰胺治疗SLE的临床疗效观察，发现沙利度胺疗效明显优于泼尼松联合环磷酰胺。沙利度胺组的皮疹消失时间比对照组明显减少（P<0.05）；沙利度胺组治疗后患者白细胞、淋巴细胞、血小板计数及血红蛋白水平均较对照组明显提高（p<0.05）；两组患者肾脏功能均改善，但沙利度胺治疗后患者尿蛋白较尼松联合环磷酰胺下降，血浆清蛋白试验组较对照组明显上升（p<0.05）；沙利度胺治疗后患者ANA滴度及抗ds-DNA抗体下降明显（p<0.05）。研究认为沙利度胺能够明显改善系统性红斑狼疮皮疹病情，修复肾脏损伤，纠正贫血等血液疾病，通过有效清除免疫反应细胞来修复自身免疫耐受，治疗效果显著，值得临床推广。Baret I等[22]对30例复发性皮肤型SLE采用沙利度胺治疗，并观察记录相应的副作用。临床实验中，有6例患者因药物副作用退出，其余24例显出了100%的疗效，包括20例（83%）患者完全缓解和4例（27%）的部分缓解。停药3-24周，复发率为73%。9名患者（30%）出现了外周神经损伤，停药后，神经损伤症状常常无法改善。1名患者出现动脉支架内血栓。研究表明，鉴于沙利度胺对SLE的良好疗效，其可作为SLE治疗的重要二线用药。由于其神经病变的风险，建议小剂量运用，不建议长期低剂量维持，并建议联合运用其他药物控制复发性皮肤型SLE。

4、白塞病（BD）：

Gardner-Meduin等[28]对59例患严重口腔或生殖器溃疡且常规治疗失败患者（其中23例确诊为BD）给沙利度胺200mg/d 口服，81%患者1月内溃疡完全消退。Hamuryndan[29]对96名仅有皮肤粘膜损害表现的男性BD患者进行了为期24个月的随机双盲对照实验。结果显示，A组（沙利度胺100mg/d）32人中2人溃疡完全缓解，B组（沙利度胺300mg/d）31 人中5人完全缓解，C组（口服安慰剂）32 人中无人完全缓解（P=0.031）。管剑龙等[30]对36例BD伴肠损害患者采用沙利度胺联合生物制剂、激素或柳氮磺吡啶治疗，能够有效控制下消化道溃疡，仅1例患者溃疡穿孔，治疗无效。国外亦有运用沙利度胺成功治疗重度BD伴肠损害的报导[31]。

5、皮肌炎（DM）：

皮肌炎（DM）为罕见病之一，我国发病率尚不清楚，国外报道发病率为0.6-1/万[32]。目前尚无沙利度胺单药治疗皮肌炎的报道。DM为自身免疫性疾病，治疗方案采用激素、免疫抑制剂等。沙利度胺虽未列入DM诊治指南，但国外小样本报道并不少见。DM可累计多个系统和器官，临床治疗尚存在一定困难，沙利度胺能否在皮肌炎的治疗中体现价值有待进一步研究。

6、其他风湿免疫性疾病：

沙利度胺被报道用于成人斯蒂尔病（AOSD）[33]、各种血清性脊柱关节病[34]、复发性多软骨炎、系统性硬化症、魏格纳肉芽肿[35]等风湿免疫科疾病的治疗中。

沙利度胺副作用及对策

沙利度胺用药时可存在各种副作用，例如多发性神经损害（常发生于长期服用沙利度胺患者、为可逆性损害）、疲劳感、皮疹和静脉栓塞或血栓，其甚至可诱发中风或心梗[36]。

非常常见（发生率超过10%）的副作用包括：困倦（约40%）、水肿（约60%）、低血压、血尿、关节痛、肌肉痛、胆红素升高、中性粒细胞减少（约30%）、白细胞减少（约15-40%）、淋巴细胞减少、便秘、周围神经损伤、头晕、感觉异常、感觉迟钝。

常见（发生率约10%）的副作用包括：肺栓塞、呕吐、口干、皮肤干燥、（毒性）皮疹、荨麻疹、发热、乏力、间质性肺病、心衰、抑郁、肺炎。

非常见（发生率约1%）的副作用包括：气短、震颤。

罕见（发生率约0.1%）的副作用包括：食欲增加、心动过缓/过速、心律失常、萎靡、深静脉栓塞。

非常罕见（发生率约0.01%）的副作用包括：血小板减少、失眠、甲状腺功能减退、性功能减退、意识障碍、癫痫、直立性低血压、栓塞事件、支气管痉挛、肠梗阻、皮肤瘙痒、Stevens-Johnson综合症、表皮坏死松解、面部水肿、光敏、月经失调。

我们在临床工作中发现，沙利度胺起效剂量低于国外文献报道，例如对于中重度活动期BD，采用沙利度胺100mg/d可以很快控制病情活动，维持剂量为25-50mg/d。较低的使用剂量和联合使用药物，可以很好地控制病情及减少不良反应。对于有生育要求的患者，需在备孕前3个月停药。

小结

起初，由于研究者错误的研究结论，沙利度胺导致了全球大约2万至10万婴儿出生畸形，并一度退出市场。这一事件也促使很多国家去完善药物管理和审批的法律，例如《科夫沃—哈里斯修正案》（Kefauver Harris Amendment）等，这一事件值得每一个学者思考。近年来，随着对该药的进一步研究，因其抗血管生成、抑制氧化应激反应及免疫调节作用，沙利度胺再次运用于临床的骨髓瘤、各种原发和转移性肿瘤、AIDS以及风湿免疫性疾病中，并体现出良好的疗效价值。

本文中，我们发现各种常见风湿免疫性疾病如AS、RA、SLE、BD、DM等存在着相似的发病机制，如Treg/Th17轴失衡、TNF-α水平升高等，这是沙利度胺通过调节这类炎症机制通路治疗这类疾病的基础，类似于中医“异病同治”理论。由于疾病的发病通路是复杂的，而目前的研究发现与TNF-α抑制剂的生物制剂不同，沙利度胺的效应是多靶点的。所以我们猜测，沙利度胺在风湿免疫性疾病中有很大的应用价值。同时，临床运用沙利度胺治疗，需要密切关注其不良反应。

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