阿达木单抗致重度特应性皮炎继发多重耐药菌感染1例报告

1例15岁女性患者诊断幼年特发性关节炎（JIA）10年，2年前开始应用甲氨蝶呤联合阿达木单抗80mg皮下注射、1次/2周治疗。用药1.5年后会阴、股部皮肤出现红色丘疹，伴瘙痒，皮疹逐渐累及头颈、四肢等全身多处，出现斑块、鳞屑，双小腿皮疹破溃渗出伴瘙痒和疼痛。根据皮肤病理结果、血清免疫球蛋白E增高，结合临床体征，考虑为阿达木单抗所致的重度特应性皮炎。患者皮肤创面分泌物培养结果提示金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、粪肠球菌耐药菌混合感染。停用阿达木单抗，给予抗过敏、敏感抗菌药物全身治疗和糖皮质激素局部治疗，14日后皮疹和感染均好转。半年后随访，患者皮损基本痊愈。

正文

患者女，15岁，因头颈及四肢皮肤出现丘疹、斑块半年，加重1个月，于2022年11月23日收入烟台毓璜顶医院（我院）皮肤科。

半年前，患者会阴、股部出现红色丘疹，伴瘙痒，皮疹逐渐累及面颈、耳部、腋下、四肢等处，出现斑块、鳞屑，瘙痒加剧，自行口服中药（具体成分、剂量不详）治疗，皮疹及瘙痒好转，部分消退。

1个月前，患者无明显诱因皮疹再次加重，泛发于上述部位，耳部皮疹明显渗出、结痂，四肢出现环状斑块、鳞屑，双小腿皮疹破溃、渗出，伴瘙痒、疼痛，当地医院给予抗菌药物（具体药物、剂量不详）等治疗，效果不佳，为求进一步诊治收入我院。

患者诊断幼年特发性关节炎（JIA）10年，曾分别或联合给予甲氨蝶呤、双氯芬酸二乙胺乳胶剂、来氟米特、糖皮质激素、注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白等药物治疗；2年前开始应用甲氨蝶呤联合阿达木单抗治疗，阿达木单抗的初始剂量为40mg皮下注射、1次/2周，约12周后因治疗应答不足，阿达木单抗调整为80mg皮下注射、1次/2周。本次入院时患者JIA的治疗方案为甲氨蝶呤12.5mg口服、1次/周，阿达木单抗80mg皮下注射、1次/2周，无明显关节痛或关节畸形发生。患者父亲患有过敏性鼻炎，母亲体健；否认遗传病史，否认其他药物、食物过敏史。

入院体检：体温36.3℃，心率109次/分钟，呼吸22次/分钟，血压111/77mmHg，身高143cm，体重44.3kg。神志清，全身浅表淋巴结未触及肿大；双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音；心脏各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹软无压痛，肝脾肋下未触及。

皮肤科检查：面颈、耳部、四肢、会阴等处见大量环状斑块，边界较清楚，表面有细碎鳞屑。耳部皮疹见明显肥厚结痂，双小腿皮疹有渗出，散在溃疡面（图1A）。入院后左大腿伸侧皮肤组织病理结果示表皮轻度角化过度伴角化不全，其内偶见小脓肿形成，局灶表皮缺失，棘层增厚，灶区海绵样变，上皮脚不规则下延，真皮浅层小血管周围见慢性炎细胞浸润（图2）。肝胆胰脾肾超声检查示肝体积增大，形态饱满，脾大并脾静脉增宽。常规心电图检查示窦性心律不齐。

实验室检查：红细胞计数3.56×10¹²/L，血红蛋白118g/L，血小板计数220×10⁹/L，白细胞计数4.2×10⁹/L，中性粒细胞0.49，淋巴细胞0.37，单核细胞0.11，总蛋白61.2g/L，血白蛋白36g/L，总胆红素14.7μmol/L，直接胆红素2.2μmol/L，天冬氨酸转氨酶17U/L，丙氨酸转氨酶14U/L，无机磷169mmol/L，血肌酐31μmol/L，肌酸激酶34U/L，免疫球蛋白E 492kU/L（参考值：≤100kU/L），其他实验室检查结果未见明显异常。

诊断及治疗：患者入院后，给予氯雷他定10mg口服、1次/日抗过敏，头孢曲松1g静脉滴注、1次/日抗感染，复方黄柏液涂剂、莫匹罗星软膏、丁酸氢化可的松乳膏外用抗炎。经风湿免疫科、儿科、临床药学科多学科会诊，考虑为阿达木单抗导致的特应性皮炎。停用阿达木单抗，甲氨蝶呤减量至7.5mg口服、1次/周。

入院第3天，患者小腿溃疡处分泌物细菌培养+药敏试验示金黄色葡萄球菌（对青霉素、红霉素、复方新诺明耐药）、铜绿假单胞菌（对哌拉西林、妥布霉素、左氧氟沙星耐药）。根据药敏报告将抗菌药物调整为哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5g静脉滴注、3次/日，联合多西环素0.1g口服、2次/日。

入院第5天，患者复查创面分泌物细菌培养+药敏试验示粪肠球菌（对氨苄西林耐药）、铜绿假单胞菌，未再调整抗菌药物。此后3次复查细菌培养+药敏试验示无细菌生长。创面换药1~2次/日，清除创面分泌物后用生理盐水彻底冲洗，外用牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶、莫匹罗星软膏、他克莫司软膏、复方多黏菌素B软膏等，无菌纱布覆盖。患者皮损逐渐改善，面颈、头部、耳部、四肢、会阴等处见少量环状斑块背覆痂皮。

入院第10天，患者大部分痂皮已脱落，皮肤干燥可见融合性红斑，耳部皮疹已结痂，双小腿处溃疡面较前缩小，部分已结痂，溃疡周围可见暗红斑，无明显渗出，停用多西环素；右小腿新发一血疱予抽疱治疗。

入院第17天，患者皮疹瘙痒、溃疡疼痛症状较前缓解，斑块较前变薄、变暗，溃疡部分愈合、结痂，患者病情好转，停用哌拉西林钠他唑巴坦钠，准予出院。

患者出院后，继续给予氯雷他定10mg、1次/日，阿莫西林克拉维酸钾颗粒0.3125g、3次/日，用药2周；丁酸氢化可的松乳膏涂抹于下肢红肿部位、2次/日，复方多黏菌素B软膏涂抹于溃疡部位、2次/日，0.03%他克莫司软膏涂抹于面颈部、1次/日，定期门诊随诊。半年后随访，患者皮损基本痊愈（图1B）。

讨论

本例患者确诊幼年特发性关节炎（JIA）10年，应用阿达木单抗1.5年后发生特应性皮炎，实验室及病理检查结果可排除JIA并发银屑病，且既往无特应性皮炎病史。患者自JIA确诊以来，长期低剂量使用甲氨蝶呤，并未观察到皮疹等皮肤黏膜不良反应，而特应性皮炎也并非甲氨蝶呤已知不良反应，且尚未见相关案例报道，因此推断患者的特应性皮炎与甲氨蝶呤不相关。

本例患者阿达木单抗的应用与特应性皮炎的出现有合理的时间关联，且患者出现多发丘疹、斑块伴瘙痒时继续应用阿达木单抗6个月余，特应性皮炎进行性加剧致创面溃疡、渗出伴明显疼痛，入院后停用阿达木单抗并给予对症支持治疗后特应性皮炎明显减轻。依据Naranjo不良反应因果关系评价量表评分为8分，考虑患者的特应性皮炎很可能与阿达木单抗相关[1]。患者的特应性皮炎评分>50分，程度为重度[2]。因此，该患者的重度特应性皮炎很可能为阿达木单抗导致的严重不良反应。

阿达木单抗是全球第一个全人源的、通过靶向阻断肿瘤坏死因子-α（TNF-α）与对应受体的相互作用，从而消除其生物学功能的治疗性单克隆抗体，也是同靶点药物中适应证最广的药物[3]。阿达木单抗常见的不良反应是注射部位反应如红肿、出血、疼痛等，且大部分为轻度[3]。检索中国知网医学文献数据库（CHKD）、万方医学网、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、PubMed、Medline等国内外数据库截至2023年9月收录的相关文献，尚未发现阿达木单抗诱发重度特应性皮炎后创面继发多重耐药菌感染的相关报道。Lovell等[4]回顾性队列研究报道，使用TNF-α抑制剂后诱发的皮损（以银屑病样皮炎为主，占30.6%）出现时间平均为1.9年，通常发生在褶皱区域、生殖器和头皮。本例患者应用阿达木单抗1.5年后发生特应性皮炎，皮损累及面颈、耳部、四肢、会阴等处，发生时间和部位与上述报道相似，但皮损累及范围更广，皮损程度更严重。

阿达木单抗诱发特应性皮炎的机制尚不清楚。有研究显示正常皮肤中TNF-α可抑制干扰素α的过度产生[5]，而TNF-α抑制剂使TNF-α对干扰素α的抑制作用减弱，导致干扰素α不受控制地增多[6]，过量的干扰素α促使辅助性T细胞产生过量的白细胞介素-17（IL-17），IL-17可促使皮肤过度角化，引起炎性瀑布[7]。此外，增多的干扰素α诱导T细胞CXCR3表达，使得自身免疫细胞在皮肤部位聚集[8]。

与软组织损伤有关的多重耐药菌常包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌等[9]。本例患者皮肤创面分泌物分别检出了金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、粪肠球菌，与文献报道基本一致。患者大面积皮损后皮肤屏障功能缺失，又因长期抗JIA治疗存在一定程度的免疫功能抑制，且在出现皮损后经过了多种抗菌药物治疗，最终导致皮损创面继发多重耐药菌感染。在此情况下应及时停用阿达木单抗，并根据药敏试验报告给予目标性治疗，根据感染严重程度合理、谨慎地使用抗菌药物[10]。

小结

本病例提示，阿达木单抗有导致重度特应性皮炎并继发多重耐药菌感染的风险，适当的伤口护理和感染管理在此类病例的治疗中至关重要。使用阿达木单抗治疗时，需严密监测和及时干预任何可疑的不良反应，包括观察患者皮肤情况。若出现皮损或原有皮损加重，需警惕特应性皮炎的可能，一旦出现此类不良反应需立即停药，并给予局部糖皮质激素及对症支持治疗。

本文作者为山东省诸城市人民医院临床药学科曲敬蓉，烟台毓璜顶医院药学部张雷。

参考文献：

[1] Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions[J]. Clin Pharmacol Ther, 1981, 30(2): 239-245.

[2] 中华医学会皮肤性病学分会免疫学组, 特应性皮炎协作研究中心. 中国特应性皮炎诊疗指南(2020版)[J]. 中华皮肤科杂志, 2020, 53(2): 81-88.

[3] US Food & Drug Administration. Label for HUMIRA ® (adalimumab) injection [EB/OL]. (2021-02-24) [2023-10-26]. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/125057s417lbl.pdf.

[4] Lovell DJ, Brunner HI, Reiff AO, et al. Long-term outcomes in patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis receiving adalimumab with or without methotrexate[J]. RMD Open, 2020, 6(2): e001208.

[5] De-Gannes GC, Ghoreishi M, Pope J, et al. Psoriasis and pustular dermatitis triggered by TNF-α inhibitors in patients with rheumatologic conditions[J]. Arch Dermatol, 2007, 143(2): 223-231.

[6] Chokshi A, Demory BM, Laloo A, et al. Paradoxical tumor necrosis factor-α (TNF-α) inhibitor-induced psoriasis: a systematic review of pathogenesis, clinical presentation, and treatment[J]. Cureus, 2023, 15(8): e42791.

[7] Boehncke WH, Schon MP. Psoriasis[J]. Lancet, 2015, 386(9997): 983-994.

[8] Lima XT, Oliveira RTD, Braga FG, et al. Circulating levels of chemokines in psoriasis[J]. Autoimmunity, 2015, 48(1): 57-60.

[9] 赵辨. 中国临床皮肤病学[M]. 南京: 江苏科学技术出版社, 2010: 463-493.

[10] 黄勋, 宗志勇, 刘正印, 等. 多重耐药菌医院感染预防与控制中国专家共识[J]. 中国感染控制杂志, 2015, 14(1): 1-9.