使用生物制剂应高度警惕结核感染风险

随着生物制剂（如恩利、益赛普、强克、类克、修美乐）在国内的广泛应用，明显改善了类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）等患者的临床进程及预后，使其致残率明显下降，大大改善了患者的生活质量以及劳动能力。目前这种新型的治疗手段已为广大的医生所认可。但与此同时，用药的安全性问题也越发受到了广大风湿免疫科医生和患者的重视。尤其是对于在生物制剂应用中结核病的预防与管理问题已经成为临床上必需面对的重要问题。

由于结核病流行区域的不同，国内可借鉴欧美发达国家的经验非常有限。下文结合风湿免疫科和结核科两方专家的临床经验及国内外参考文献，向广大患者详解在使用生物制剂的过程中如何进行结核病的筛查和管理。

每位准备接受生物制剂治疗的患者都应该在用药前进行结核病筛查

中国是全球22个结核病高负担国家之一，2000年全国第四次结核病流行病学抽样调查结果显示，我国约有半数人口，即5.5亿人口感染了结核。而自身免疫病的病人如类风湿关节炎、强直性脊柱炎患者，其结核的发病率就明显高于普通人群，约为普通人群的2-16倍。使用生物制剂会使这些患者发生结核的风险进一步提高，可增加到12-20倍。在应用生物制剂治疗中，其结核发生风险有2大高峰期：第1个在开始治疗后的3个月内，第2个多在20-24个月内。第1个高峰期可能是因为生物制剂激化了潜伏的结核感染，即患者在使用生物制剂前已有结核感染；第2个高峰期多是因为新发的结核感染。在国内由于生物制剂价格昂贵，其应用多为短期治疗，因此防止潜伏的结核激化更为必要。这里要特别提到的是，肺内没有结核新发、陈旧病灶并不说明患者无潜伏的结核，也就是说结核菌并非一定要潜伏在肺里。所以建议每一位准备接受生物制剂治疗的患者都应该明确是否存在结核潜伏感染以及陈旧性结核病。

筛查手段

胸部X片在结核病的筛查中非常必要，因为结核病90%为肺结核。如果X片中发现有不能确定的病灶时，可以进一步胸部CT，清晰展示肺内病灶的性质。

在国内医疗条件欠发达的一些城市，风湿科常用结核菌素皮肤试验（PPD），即通过在手腕前部皮内注射结核菌素，并根据注射部位的皮肤状况来筛查潜伏结核。但对风湿病患者而言，其诊断价值有限：部分风湿病患者因接受免疫抑制剂的治疗，容易出现假阴性；此外因国内早已普及接种卡介苗预防结核，也容易出现假阳性。

现在比较准确的检测方法是T细胞酶联免疫斑点法（T-SPOT），这种方法是抽血化验，它可以避免卡介苗接种带来的假阳性，并且因为是体外免疫诊断试验，可以最大程度避免机体免疫状态对实验结果的影响。但要注意的是T-SPOT阳性只能提示体内存在结核菌，并不能区分结核潜伏、活动性结核还是陈旧性结核，不能作为结核病是否活动的判断指标。

预防性抗结核治疗的适用人群

预防性抗结核治疗的适用人群主要分为两类：

第一类，T-SPOT阳性患者，PPD皮试硬结>=10mm，且无低热、消瘦等结核病中毒症状，胸部X片正常的患者。

第二类，陈旧性结核病患者，即胸部X片、胸部CT等检查证实为陈旧性结核病的患者。

预防性抗结核治疗方案选择

有关预防性抗结核的药物选择以及疗程，目前各国没有统一的方案。单药异烟肼300mg治疗9个月是美国疾病控制与预防中心及大部分国家推荐的预防性抗结核治疗方案。在我国，结核病发生率高同时耐药菌多，因此国内不推荐单药治疗，可参考以下方案：

1、异烟肼300mg每天+利福平450mg每天，连续6个月；

2、异烟肼600mg每周2次+利福喷丁600mg每周2次，连续治疗6个月；

3、在接受预防性抗结核治疗至少4周后，可以开始使用生物制剂。

由于抗结核药物不良反应发生率高且一部分较为严重，如恶心、呕吐、药物性肝损害、瘙痒、皮疹等，建议用药前完善肝功能、肾功能、血尿常规的检查，并在用药后第2周、第4周复查，此后每4周复查1次，保证用药的安全性。

如何在使用生物制剂的同时监测结核感染

由于现有的检测手段仍存在局限性，用药前筛查及预防性治疗仅仅能降低潜伏结核活化的风险，并不能完全消除，所以在应用生物制剂的过程中发生结核的风险依然存在，必需严密监测。常规监测手段包括：临床症状、体征与胸部X片，在治疗期间T-SPOT阴性转阳性参考意义比较大，所以有条件者应同时监测T-SPOT。推荐在初始使用生物制剂后第3、6个月随访筛查T-SPOT，之后每6个月随访筛查1次，并且对结核感染的监测应随访至停药后3个月。

有结核高危因素的患者如何选择生物制剂

国内通常情况下结核高危因素包括：

1、高风险环境工作如细菌实验室、医疗机构；

2、高风险环境生活史，如监狱；

3、与已知的结核患者密切接触史；

4、有结核病史或者抗结核药物使用史；

5、有静脉注射毒品史；

6、酗酒患者；

7、HIV感染患者；

8、有激素或免疫抑制类药物使用史；

9、有已知影像学或微生物学结果提示结核菌感染。

对以上具有结核高危因素的患者，首先推荐融合蛋白类TNF-α抑制剂，如依那西普（恩利、益赛普、强克）。原因在于依那西普这类融合蛋白是用受体和抗体的一部分拼接出来的，半衰期只有3天，对TNF-α的抑制周期相对短暂，效果也不彻底，所以使用过程中潜在结核感染的风险较低。

其次，患者也可考虑单克隆抗体类TNF-α抑制剂，如英夫利昔单抗（类克）、阿达木单抗（修美乐）。因其对TNF-α具有更大的亲和力，抑制作用可谓立竿见影，半衰期大约是8-10天和12-14天，生物学效应可持续长达2个月，导致潜在结核感染的概率也高于依那西普。如果使用，一定注意远离感染源。

附图：结核病分类标准（WS196-2017）概略图