非放射学中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）的概念与正确认识

因国际脊柱关节炎评估协会（ASAS）发表了中轴型脊柱关节炎（axSpA）的分类标准而出现了一个新的疾病名称“nr-axSpA”，国内有专家将其译为“放射学阴性axSpA”，但从字面上容易导致误解，因为并非所有nr-axSpA患者完全无放射学异常。本文简述了axSpA这一概念问世的历史沿革，提出nr-axSpA应直译为“非放射学axSpA”的建议；阐述“非放射学axSpA”和“放射学阴性axSpA”的异同点；分析“非放射学axSpA”与早期强直性脊柱炎（AS）的相互关系；指出ASAS关于axSpA的分类标准之特异性并不高，尤其是那些“符合该标准的非放射学axSpA”并不一定都是真正的“非放射学axSpA”，提醒国内同道易发生误诊的5种常见场景。

正文

2009年国际脊柱关节炎评估协会（ASAS）发表了中轴型脊柱关节炎（axSpA）的分类标准[1]，由此诞生了一个新的疾病名称“nr-axSpA”，国内专家多将其译为“放射学阴性axSpA”，导致国内许多风湿科医生从字面上把该病误解为“无放射学异常的axSpA”，许多风湿科医生认为其在概念上存在逻辑错误。因为CT可早于X线平片显示出轻度骶髂关节炎，而CT理应属于放射学检查，真的不合逻辑吗？此外，它是否为一种独立疾病？它是否为强直性脊柱炎（AS）的早期阶段？关于这些问题，国外也存在较大争议和讨论[2,3,4]。本文拟结合作者自己的理解与认识，与国内同道交流一下看法。

首先，不能把nr-axSpA与未分化脊柱关节病（uSpA）混为一谈，它们是因不同的分类标准所衍生出来的两个概念。从这两个概念的外延上看，nr-axSpA所包含的患者范围与uSpA的中轴型相似（但不完全等同）。1990年法国学者Amor等[5]首先提出了一个脊柱关节病（SpA）的分类标准，1991年欧洲脊柱关节病研究组（ESSG）在Amor标准的基础上又提出了SpA的另一个分类标准[6]，这两个标准均不以骶髂关节的放射学改变为必要条件，它们对SpA的定义是相同的，主要包括AS、反应性关节炎（ReA）、银屑病关节炎（PsA）、炎症性肠病关节炎（IBD-SpA）、幼年脊柱关节病（JSpA）以及尚不符合某一特定SpA亚型分类标准的uSpA（图1A）。ASAS为了强调该类疾病的炎症性质，于2002年建议把脊柱关节病（SpA）改为脊柱关节炎（SpA），为弥补上述标准中没有区分axSpA和外周型SpA，分别于2009年和2011年发表了axSpA和外周型SpA的分类标准[1,7]，从而衍生出nr-axSpA、放射学axSpA以及未分化外周型SpA这三个新概念（图1B）。

一、axSpA这一概念的问世，是缩短诊断延迟时间的需要

AS是一种既古老又年轻的疾病，作为一种客观疾病非常古老，考古学证据可追溯至公元前2500年；作为一种独立的疾病名称又非常年轻，在历史上先后有十余种名称描述该疾病，其主要特征是脊柱的强直，1956年该疾病仍被美国风湿病学会归为类风湿关节炎的一个亚型“类风湿脊柱炎”，直至1963年美国风湿病学会在“关节炎与风湿病的命名与分类会议”上，才将其作为一种独立疾病命名为强直性脊柱炎（AS）[8]。

AS的诊断/分类标准的发展经历了1961年的罗马标准、1966年的纽约标准、1984年的修订纽约标准[9]。尽管修订纽约标准至今仍在临床广为应用，但放射学骶髂关节炎是其必要条件，即X线平片上的骶髂关节的病变程度需要满足双侧≥2级或单侧≥3级。实际上，符合该标准的患者已处疾病的中晚期阶段。因为X线平片只能检测炎症并发的结构损伤，无法检测炎症本身，而且其对2级骶髂关节炎的结构损伤也不敏感，并且阅片者也难以准确、可靠地对2级骶髂关节炎进行分级。因此，从症状的出现到AS的诊断确立，在欧洲平均需要11年，其中HLA-B27阳性者和阴性者的AS诊断延迟时间分别为8.5和11.4年[10]。

在过去的很长时间内，AS的治疗方法非常有限，只有非甾体抗炎药（NSAIDs）和规律的物理治疗可供选择，缺乏明确有效的改善病情抗风湿药（DMARDs）。因此，从治疗的角度看，AS的诊断延误在过去对治疗方案、治疗结局的影响不大。近年来，像英夫利西单抗、依那西普等肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂不断问世，该类药物对AS患者的脊柱炎、外周关节炎、附着点炎及关节外病变均呈现出快速而显著的疗效，并可显著改善临床病情活动度、机体功能、脊柱活动度、急性时相反应物的水平。而且TNF-α抑制剂可消除MRI上可见的骨髓水肿，提示可能改善患者的远期预后，而且有证据表明TNF-α抑制剂对短病程的AS患者的疗效反应优于那些病程很长或关节功能已发生不可逆损害的患者。因此，为了不错过AS患者的治疗时间窗，早期而可靠的诊断就显得非常重要。

放射学骶髂关节炎只是AS的慢性炎症病变的后果，从病程上看AS存在两个阶段：①从起病到满足放射学骶髂关节炎标准之前的阶段（AS前阶段）；②符合放射学骶髂关节炎标准的阶段（即AS阶段）。

因为AS这一疾病名称在字面上即暗指“脊柱强直”已经发生，但该病患者在早期阶段肯定未发生强直，即使那些已经符合1984年修订纽约标准的患者也不一定有脊柱强直。因此从疾病名称上看，用AS描述早期患者并不合适，脊柱强直只是该病的晚期后果，而且并非所有长病程AS患者一定会发生脊柱强直。另外，该病患者在听闻自己被诊断为AS时也易增加不必要的心理负担。因此，用终末期状态（脊柱强直）来命名该疾病并不合适。我们较为熟悉的例子，原发性胆汁性肝硬化（PBC）已因类似的原因于7年前在疾病名称上去除了“肝硬化”这一终末期状态，更名为原发性胆汁性胆管炎（PBC）[11]。因此，有必要把“强直性”也从AS的疾病名称上去除。

为了把那些本质上与AS具有相同病理机制的且累及脊柱等中轴关节的SpA患者统一命名，即用中轴型脊柱关节炎（axSpA）来统称强直性脊柱炎（AS）和尚未达到放射学标准的早期脊柱炎，是缩短诊断延迟时间的现实需要，也是历史发展的必然趋势。但ASAS提出的这一建议并不十分严谨，会导致许多医生产生困惑。例如很多文献把放射学axSpA等同于AS，但笔者认为这种观点并不严谨，虽然放射学axSpA中以AS最为常见，但事实上放射学axSpA还包括中轴型银屑病关节炎（axPsA）、炎症性肠病伴发的axSpA（IBD-axSpA）等。

二、nr-axSpA并不等同于“放射学阴性axSpA”

尽管手部小关节的骨侵蚀是类风湿关节炎的特征性病变，但确立类风湿关节炎的诊断并不要求患者的双手X线平片上一定出现侵蚀性骨损害，风湿病学医生对此也已习以为常。同样，放射学骶髂关节炎也不应成为确立axSpA诊断的必要条件，且放射学骶髂关节炎也不能反映正在发生的炎症。MRI不仅可显示骶髂关节的结构异常，还可反映骶髂关节的活动性炎症。把MRI纳入axSpA的诊断/分类标准理应会提高axSpA的早期诊断水平。

Rudwaleit等[12]于2004年的会议上呼吁ASAS启动一项国际合作来制定中轴型和外周型SpA的分类标准，结果这两个标准分别于2009和2011年先后发表[1,7]。其中axSpA分类标准分两条应用路径：①影像学路径，即X线或MRI证实的骶髂关节炎加至少1条SpA特征；②临床路径，即HLA-B27阳性加至少2条SpA特征。根据定义，放射学骶髂关节炎就是指按照1984年修订的AS分类标准，骶髂关节的病变程度应满足X线平片上双侧骶髂关节炎≥2级或单侧骶髂关节炎≥3级。

从定义上看，符合axSpA标准但不符合放射学axSpA标准（即1984年修订的AS分类标准）的疾病阶段，被称作nr-axSpA，国内有专家将其译为“放射学阴性axSpA”，笔者认为不妥，这会给国内医生带来错误概念，因为顾名思义“放射学阴性”就意味着没有放射学异常。本人建议应把nr-axSpA直译为“非放射学axSpA”，因为从准确的定义上看，“非放射学axSpA”是指不符合放射学axSpA标准的其他axSpA。因此，“非放射学axSpA”实际上包括“放射学阴性axSpA”和“放射学轻度异常axSpA”（即放射学的单侧或双侧骶髂关节炎1级，以及放射学的单侧骶髂关节炎2级）这两种情况（图1B）。

在此举两个小例子，以协助大家理解“非放射学axSpA”与“放射学阴性axSpA”这二者间的差异。例如nonwhites是指“非白种人”显然不等于“黑种人”。肥胖症（obesity）需满足体质指数（BMI）≥28kg/㎡，显然nonobesity只是指肥胖症以外的人群，肯定不等于“肥胖阴性”或“没有肥胖”，而只能译为“非肥胖症”，因为其本质上包括超重（24kg/㎡≤BMI<28kg/㎡）、健康体重（18.5kg/㎡≤BMI<24kg/㎡）、轻体重（BMI<18.5kg/㎡）这三类人群。

因此，“非放射学axSpA”可准确概括那些符合axSpA标准但不符合放射学axSpA标准的状态。

三、符合ASAS分类标准的nr-axSpA并不都是真正的axSpA，更不都是早期AS

作为临床医生，尤其是风湿病科医生，一定要清醒地认识“分类标准”与“诊断标准”的差异。“分类标准”主要适用于研究之目的，以保证研究对象的同质性，只存在满足标准和不满足标准这两种可能性。而我们在临床工作中，面对一个具体患者是否为某一种疾病，则分4种可能性：肯定（可确诊）、很可能、可能、不可能（可排除）。

2009年ASAS的axSpA分类标准是基于多中心共649例患者为建模对象，建模时该标准的灵敏度和特异度分别为82.9%和84.4%[1]。即符合该标准的患者中有近16%的患者被误判为axSpA。另外，由于建模对象的局限性（例如未纳入活动期的骶髂关节致密性骨炎女性患者），其特异性被严重高估了[13,14,15]。例如，许多文献报道的符合2009年axSpA分类标准[1]的“非放射学axSpA”患者中，女性比例显著高于AS患者中的比例，HLA-B27阳性率显著低于AS患者，C反应蛋白（CRP）水平和Bath强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）普遍低于AS患者，以及女性“非放射学axSpA”患者对TNF-α抑制剂的疗效不如AS患者[13,14,15]，这就间接表明有许多女性患者、HLA-B27阴性患者被ASAS分类标准误判为axSpA了。

应用2009年ASAS的axSpA分类标准的前提条件是：起病年龄<45岁，腰背痛≥3个月。值得注意的是，此处为“慢性腰背痛”而非“炎症性腰背痛”，慢性腰背痛虽然可提高分类标准的敏感性，但在一定程度上牺牲了特异性。美国普通人群中，一生发生过腰背痛症状者达80%；持续3个月以上的慢性腰背痛者近20%；炎症性腰背痛的患病率为5~6%[16]，均远高于美国axSpA的患病率。美国普通人群中，符合Armor分类标准的肯定SpA和可能SpA合计为0.9%；符合ESSG分类标准的SpA为1.4%[17]。表明绝大多数慢性腰背痛，甚至多数炎症性腰背痛并非axSpA所致。在临床实践中，应加强慢性腰背痛患者的鉴别诊断，而不是简单地套用疾病的分类标准。

根据ASAS的定义，只有出现骶髂关节面软骨下骨的骨髓水肿才能被认定为“骶髂关节MRI阳性”[18]，但是满足ASAS定义的“骶髂关节MRI阳性”并不一定都由axSpA所致[19,20]。因为致密性骨炎、妊娠、分娩、运动、外伤，甚至健康者也可能被MRI检出骶髂关节的骨髓水肿信号[21,22,23,24]。此外，骶髂关节的骨髓水肿还有可能是感染性骶髂关节炎、骨软化症/低磷性软骨病、骨折、骨肿瘤等原因所致[19,20]。国内学者黄烽、古洁若等也通过临床研究在国内撰文分析了骶髂关节炎的误诊原因以及鉴别诊断的重要性[25,26,27]。

据文献报道，符合ASAS标准的“非放射学axSpA”，经随访平均每2年只有4~10%的患者出现AS的特征。按照每年2%的概率估计，35年内将会有50%发展为AS[28,29]。反过来说明有很多被ASAS标准分类为“非放射学axSpA”的患者终生并不会发展为AS。有研究对85例新诊断的“非放射学axSpA”患者经过平均10.6年的随访，只有16例（18.8%）进展为AS；随访15年，按照“骶髂关节MRI阳性”路径诊断的“非放射学axSpA”患者发展为AS的概率为28%，而按照“HLA-B27阳性”路径诊断的“非放射学axSpA”患者发展为AS的概率为17%[29]。因此，符合ASAS标准的“非放射学axSpA”并不都是早期AS。

容易被ASAS标准误判为“非放射学axSpA”的常见情况有：①HLA-B27在普通人群中的阳性率达5~8%，如果患者在45岁前有非axSpA原因所致的慢性腰痛（致密性骨炎、腰椎退变等），且该疼痛对NSAIDs敏感，或因其他原因出现CRP升高；②年龄<45岁的女性，因活动性致密性骨炎出现腰骶部慢性疼痛，且可被NSAIDs缓解，也可被MRI检出骶髂关节的骨髓水肿信号；③年龄<45岁的运动员或跑步爱好者，因椎间盘突出症或腰肌劳损引起慢性腰痛，被MRI检出骶髂关节的骨髓水肿信号；④HLA-B27阳性的活动性银屑病、炎症性肠病（IBD）或葡萄膜炎患者，在发作时常有CRP升高，但又合并骨关节炎、腰椎间盘突出症或腰肌劳损等引起的腰痛；⑤HLA-B27阳性的纤维肌痛综合征患者因其他原因发生了CRP升高等。

上述证据表明，由于ASAS标准无排除条目，常存在误判的可能性，符合该标准的“非放射学axSpA”并非均是真正的axSpA。在应用如下条目诊断axSpA时更应提高警惕，结合临床加强鉴别诊断：①MRI提示骶髂关节活动性（急性）炎症；②HLA-B27阳性；③对NSAIDs反应良好；④SpA家族史；⑤CRP升高；⑥虽有慢性腰背痛，但不符合炎症性腰背痛的特点。

若不结合临床特征而简单地套用2009年的ASAS标准诊断axSpA，尤其是“非放射学axSpA”，将会导致过度诊断或误诊。

四、小结

综上，那些满足2009年ASAS分类标准的axSpA但又不满足1984年AS的修订纽约标准的“非放射学axSpA”不宜译为“放射学阴性axSpA”，而且也不等同于“早期AS”，实际上至少包括4类人群：①早期AS患者；②轻型或顿挫型AS患者；③其他axSpA（包括axPsA、IBD-axSpA等）患者；④被误判为axSpA的患者。此外，“放射学axSpA”也并不等同于AS，还包括有放射学骶髂关节炎的axPsA、IBD-axSpA等。

我们不能因为现有分类标准的特异性不高而否定“非放射学axSpA”这一概念，需要加强对早期（髂骨）致密性骨炎、骶髂关节结构变异、骶髂关节的骨关节炎等容易与axSpA相混淆的疾病研究，以找出可靠的鉴别要点。应该加强中国风湿病医生间的团结协作，制定出一个灵敏度和特异度均较2009年ASAS制定的axSpA分类标准更优的一个标准（例如增加排除标准、引入骶髂关节的低剂量CT检查），以更加精准地把相当于“早期AS”的“非放射学axSpA”识别出来，贡献中国医生的智慧。

本文作者为上海交通大学附属第六人民医院戴生明。

参考文献：

[1] Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewé R, et al. The development of Assessment of Spondyloarthritis International Society classification criteria for axial spondyloarthritis (part II): validation and final selection[J]. Ann Rheum Dis, 2009, 68(6): 777-783.

[2] Deodhar A, Reveille JD, van den Bosch F, et al. The concept of axial spondyloarthritis: joint statement of the spondyloarthritis research and treatment network and the Assessment of Spondyloarthritis International Society in response to the US Food and Drug Administration’s comments and concerns[J]. Arthritis Rheumatol, 2014, 66(10): 2649-2656.

[3] Deodhar A, Strand V, Kay J, et al. The term ‘non-radiographic axial spondyloarthritis’ is much more important to classify than to diagnose patients with axial spondyloarthritis[J]. Ann Rheum Dis, 2016, 75(5): 791-794.

[4] Benavent D, Navarro-Compán V. Understanding the paradigm of non-radiographic axial spondyloarthritis[J]. Clin Rheumatol, 2021, 40(2): 501-512.

[5] Amor B, Dougados M, Mijiyawa M. Criteria of the classification of spondylarthropathies[J]. Rev Rhum Mal Osteoartic, 1990, 57(2): 85-89.

[6] Dougados M, van der Linden S, Juhlin R, et al. The European Spondylarthropathy Study Group preliminary criteria for the classification of spondylarthropathy[J]. Arthritis Rheum, 1991, 34(10): 1218-1227.

[7] Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewé R, et al. The Assessment of Spondyloarthritis International Society classification criteria for peripheral spondyloarthritis and for spondyloarthritis in general[J]. Ann Rheum Dis, 2011, 70(1): 25-31.

[8] Blumberg BS, Bunim JJ, Calkins E, et al. Ara nomenclature and classification of arthritis and rheumatism (tentative)[J]. Arthritis Rheum, 1964, 7: 93-97.

[9] van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria[J]. Arthritis Rheum, 1984, 27(4): 361-368.

[10] Feldtkeller E, Khan MA, van der Heijde D, et al. Age at disease onset and diagnosis delay in HLA-B27 negative vs. positive patients with ankylosing spondylitis[J]. Rheumatol Int, 2003, 23(2): 61-66.

[11] Tanaka A, Takikawa H, Mochida S, et al. Changing Nomenclature for PBC from “Primary Biliary Cirrhosis” to “Primary Biliary Cholangitis”[J]. J Gastroenterol, 2016, 51(7): 748-749.

[12] Rudwaleit M, Khan MA, Sieper J. The challenge of diagnosis and classification in early ankylosing spondylitis: do we need new criteria?[J]. Arthritis Rheum, 2005, 52(4): 1000-1008.

[13] Benavent D, Navarro-Compán V. Understanding the paradigm of non-radiographic axial spondyloarthritis[J]. Clin Rheumatol, 2021, 40(2): 501-512.

[14] López-Medina C, Ramiro S, van der Heijde D, et al. Characteristics and burden of disease in patients with radiographic and non-radiographic axial spondyloarthritis: a comparison by systematic literature review and meta-analysis[J]. RMD Open, 2019, 5(2): e001108.

[15] Ghosh N, Ruderman EM. Nonradiographic axial spondyloarthritis: clinical and therapeutic relevance[J]. Arthritis Res Ther, 2017, 19(1): 286.

[16] Weisman MH, Witter JP, Reveille JD. The prevalence of inflammatory back pain: population-based estimates from the US National Health and Nutrition Examination Survey, 2009-10[J]. Ann Rheum Dis, 2013, 72(3): 369-373.

[17] Reveille JD, Witter JP, Weisman MH. Prevalence of axial spondylarthritis in the United States: estimates from a cross-sectional survey[J]. Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64(6): 905-910.

[18] Maksymowych WP, Lambert RG, Østergaard M, et al. MRI lesions in the sacroiliac joints of patients with spondyloarthritis: an update of definitions and validation by the ASAS MRI working group[J]. Ann Rheum Dis, 2019, 78(11): 1550-1558.

[19] 戴生明. 熟悉骶髂关节的解剖特点与变异避免脊柱关节炎的误诊[J]. 中华风湿病学杂志, 2020, 24(9): 577-579, C9-1.

[20] 戴生明, 鲍春德, 邹和建, 等. 应用磁共振成像诊断和评估骶髂关节炎的专家共识[J]. 内科理论与实践, 2023, 18(2): 65-69.

[21] Ma L, Gao Z, Zhong Y, et al. Osteitis condensans ilii may demonstrate bone marrow edema on sacroiliac joint magnetic resonance imaging[J]. Int J Rheum Dis, 2018, 21(1): 299-307.

[22] de Winter J, de Hooge M, van de Sande M, et al. Magnetic resonance imaging of the sacroiliac joints indicating sacroiliitis according to the Assessment of Spondyloarthritis International Society definition in healthy individuals, runners, and women with postpartum back pain[J]. Arthritis Rheumatol, 2018, 70(7): 1042-1048.

[23] Agten CA, Zubler V, Zanetti M, et al. Postpartum bone marrow edema at the sacroiliac joints may mimic sacroiliitis of axial spondyloarthritis on MRI[J]. AJR Am J Roentgenol, 2018, 211(6): 1306-1312.

[24] Germann C, Kroismayr D, Brunner F, et al. Influence of pregnancy / childbirth on long-term bone marrow edema and subchondral sclerosis of sacroiliac joints[J]. Skeletal Radiol, 2021, 50(8): 1617-1628.

[25] 赵征, 王炎焱, 金京玉, 等. 34例骶髂关节异常误诊为脊柱关节炎的磁共振成像分析[J]. 中华内科杂志, 2014, 53(9): 724-729.

[26] 黄正平, 古洁若. 影像学骶髂关节炎的鉴别诊断需密切结合临床特征[J]. 中山大学学报(医学科学版), 2015, 36(1): 18-23.

[27] 全国卫生产业企业管理协会风湿病与分子免疫分会. 中轴型脊柱关节炎身体功能和健康生活质量综合评估的中国专家共识[J]. 中华医学杂志, 2022, 102(35): 2755-2762.

[28] Poddubnyy D, Rudwaleit M, Haibel H, et al. Rates and predictors of radiographic sacroiliitis progression over 2 years in patients with axial spondyloarthritis[J]. Ann Rheum Dis, 2011, 70(8): 1369-1374.

[29] Wang R, Gabriel SE, Ward MM. Progression of nonradiographic axial spondyloarthritis to ankylosing spondylitis: a population-based cohort study[J]. Arthritis Rheumatol, 2016, 68(6): 1415-1421.