301医院：早用TNF-α抑制剂治疗放射学阴性中轴型脊柱关节炎

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂对于强直性脊柱炎（AS）患者已有明确疗效。为了更好地随访具有AS潜在风险的患者，有学者提出放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）这一概念。近年来，越来越多的研究旨在探求TNF-α抑制剂对于nr-axSpA患者的早期疗效。研究发现，TNF-α抑制剂治疗nr-axSpA的疗效至少与AS相同，甚至很有可能优于AS，并且治疗越早治疗反应越好。本文对TNF-α抑制剂治疗nr-axSpA的最新进展予以综述。

正文

脊柱关节炎（SpA）是指包括强直性脊柱炎（AS）、反应性关节炎（ReA）、银屑病关节炎（PsA）、炎性肠病关节炎（IBD）、幼年脊柱关节炎（JSpA）、未分化脊柱关节炎（uSpA）等在内的一组慢性炎性风湿病。其中AS是SpA的原型，也是多种SpA的最终转归，通常发病于骶髂关节，逐渐累积脊柱，出现韧带骨赘，最终导致关节强直和功能丧失。

临床上，以中轴关节受累为主的SpA称为中轴型脊柱关节炎（axSpA）；而放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）则是指已经出现核磁共振成像（MRI）所示的骶髂关节炎症，但尚未出现放射学（X线）可见的骶髂关节骨质损害的AS早期阶段[1-2]。研究发现，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂治疗nr-axSpA的疗效至少与AS相同，甚至很有可能优于AS，并且治疗越早治疗反应越好。

一、nr-axSpA概念的提出

传统的AS诊断依赖于“放射学（X线）可见的骶髂关节炎”，例如1984年修订的AS纽约标准要求：X线存在双侧II级以上或单侧III~IV级骶髂关节炎，同时合并至少1项临床指标才能确诊AS[1]。然而，AS是一种慢性进行性炎性疾病，在发病早期并不会出现放射学可见的骶髂关节破坏。临床实践发现，从患者发病（出现炎性腰背痛症状）到出现放射学可见的骶髂关节骨质损害，需要5~7年时间[2]。在这期间，患者由于缺乏放射学证据而不能确诊AS，难以得到充分有效的治疗，甚至失去最佳的治疗时机。

随着影像学技术的不断发展，人们发现在出现放射学可见的关节结构改变之前，MRI就可以清楚地显示骶髂关节与脊柱的活动性炎症，这为axSpA的骶髂关节受累提供了新的客观证据。因此，有学者提出nr-axSpA这一概念作为SpA的早期亚型，以便更好地随访具有潜在AS风险的患者[3-4]。有研究显示，12%的MRI显示骶髂关节活动性炎症的nr-axSpA患者，在2年后可进展为X线可见的骶髂关节炎；甚至有87%的MRI显示骶髂关节活动性炎症的nr-axSpA患者，在5~10年的随访期间进展为X线可见的骶髂关节炎。如果对这部分患者在放射学阴性阶段进行早期干预治疗，则有可能改善患者的预后和生活质量[5-6]。

二、nr-axSpA患者的治疗需求

2009年国际脊柱关节炎评价学会（ASAS）发布了新的“axSpA分类标准”，将放射学阴性且以中轴关节受累为主的SpA，与确诊的AS视作同一疾病的不同发展阶段[7]。这一新标准既包含了已出现X线骶髂关节炎符合纽约标准的患者；又包含了仅有MRI急性骶髂关节炎但还未出现X线骶髂关节炎不符合1984年修订的纽约标准的患者，为axSpA的早期诊断提供了依据[8]。但是并非所有的nr-axSpA患者都最终会进展为AS，因此对于nr-axSpA是否需要治疗，以及如何治疗一直是风湿科医生非常感兴趣的问题。

近年来有研究很好地回答了这一问题，很多存在炎性腰背痛的患者，虽然关节结构未受破坏，但他们的生活往往同样受到影响，急性炎症给患者带来疼痛与功能障碍，以及由此引发的睡眠障碍、焦虑等问题，使他们无法正常的工作、学习和生活。这些患者往往有很强的求治心理，但常常由于无法确诊，一直无法得到正规的系统治疗。一项来自多伦多西部脊柱炎长期数据库的研究结果显示，虽然nr-axSpA患者与AS患者之间有着不同的临床特点，但他们的治疗需求类似[9]。而另一项来自德国的研究更加细致地对比了nr-axSpA患者与AS患者的疾病负荷、疾病活动度、功能评分、整体疼痛、夜间痛、晨僵、疾病的整体评分以及生活质量，结果发现两组患者在上述方面并没有明显差异[10]。因此，nr-axSpA患者虽未出现骶髂关节结构破坏，但他们的症状表现、疾病负荷与AS类似，有着相同的治疗诉求，同样需要予以积极治疗。

三、TNF-α抑制剂对nr-axSpA的治疗反应

TNF-α抑制剂的问世在临床治疗AS方面添了一把“利器”，在过去的10年中，TNF-α抑制剂已被证实可以有效治疗AS。该药物可以明显改善AS患者的疼痛症状与关节活动功能，是目前治疗AS疗效良好、起效迅速的药物，可以在治疗后2~4周明显改善骶髂关节或脊柱MRI影像可见的病变，并有可能减少该病的致残率。但在过去很长一段时间内，TNF-α抑制剂对axSpA治疗的研究仅局限于已确诊的AS患者，TNF-α抑制剂能否用来治疗nr-axSpA仍未可知。2009年ASAS新标准出台，越来越多的研究者将目光投向这一领域，旨为探求TNF-α抑制剂对nr-axSpA患者的症状改善、疾病进展以及预后等方面的作用。

1、TNF-α抑制剂能够有效改善nr-axSpA的临床症状：

目前已有研究证实，在同等C反应蛋白水平或MRI影像所证实的炎症水平下，存在放射学可见的关节结构改变的axSpA患者和nr-axSpA患者，对于TNF-α抑制剂的治疗反应均与AS患者相似，甚至优于AS患者；并且病程越短、年龄越小、C反应蛋白水平越高的患者，对于TNF-α抑制剂的药物反应越好，临床缓解率越高[10-11]。同样有实验评估了TNF-α抑制剂依那西普治疗病程小于5年的AS与nr-axSpA之间的异同，该实验利用Bath-AS病情活动指数（BASDAI）作为评价AS病情活动度的有效指标之一[12]，结果显示治疗1年后，nr-axSpA组和AS组之间的BASDAI指数、AS疾病活动度评分的下降程度并无显著差异。

由于SpA患者受累关节及全身的炎症程度往往与其疼痛症状关系密切，而与骶髂关节结构的破坏程度不完全相关，因而nr-axSpA虽处于疾病早期，但如果已经存在MRI可见的骨髓炎性水肿，TNF-α抑制剂同样可以快速有效地抑制nr-axSpA患者的炎症水平，改善病情活动度，而不是仅仅对已存在关节结构破坏的AS确诊患者有效[13]。因此ASAS指南制定小组全体一致同意：所有针对AS的治疗指南同样适用于axSpA（包括nr-axSpA）；并在2010年进一步推荐：对于具有高度活动性炎症的axSpA患者，如果对传统的非甾体抗炎药（NSAIDs）反应欠佳，不管是否存在结构性的骶髂关节病变，均应考虑TNF-α抑制剂治疗[12]。

为了探究TNF-α抑制剂对患者症状改善方面的疗效，Callhoff等[14]针对近年发表的TNF-α抑制剂治疗AS和nr-axSpA疗效的多项双盲随机对照试验进行了荟萃分析，该研究纳入分别应用TNF-α抑制剂或以NSAIDs作为安慰剂治疗的AS和nr-axSpA患者，对比其BASDAI指数、Bath-AS功能指数（BASFI）等临床指标的改善情况。结果显示同安慰剂相比，TNF-α抑制剂的治疗反应更好；并且应用TNF-α抑制剂治疗后，AS和nr-axSpA患者的BASDAI指数、BASFI指数等的改善情况并无显著差异。由此可见，应用TNF-α抑制剂治疗nr-axSpA同样具有重要的临床意义。

2、TNF-α抑制剂能够抑制MRI可见的骨髓水肿：

TNF-α抑制剂可降低炎症因子的表达水平，不仅可缓解患者临床症状，改善生存质量，还可以抑制MRI可见的骨髓炎性改变[15-16]。Song等[17]将MRI显示活动性骶髂关节炎和（或）脊柱关节炎的早期axSpA患者纳入依那西普治疗试验，该试验第1年为依那西普或安慰剂的双盲对照试验，第2年所有患者均接受依那西普治疗。研究人员评价了患者在基线期、48周、108周的MRI活动性炎症的变化情况，结果显示使用依那西普治疗的患者，椎体和骶髂关节炎缓解率均超过70%；并且在治疗的2年期间，椎体和骶髂关节新发炎症不足3%。该试验说明依那西普可以抑制MRI可见的骶髂关节及椎体的炎症，并能抑制新的炎症产生。

3、TNF-α抑制剂可能延缓nr-axSpA的放射学进展：

随着研究的不断深入，我们对于应用TNF-α抑制剂治疗nr-axSpA的疗效研究，不仅仅局限于其对急性炎症的控制情况，而是越来越多的将目光投向患者的长期预后。AS脊柱病理改变通常包括以下几个过程：活动性炎症导致的侵蚀性结构破坏，脂肪化生，以及炎症消退后韧带骨赘形成[18]。有研究证实，基线期MRI显示活动性炎症的患者，相比没有炎症出现的患者，前者在2年后出现了更多的韧带骨赘，这提示炎症与新骨形成密切相关[19-20]。那么TNF-α抑制剂对于患者炎症的控制，是否也能够减少韧带骨赘形成，并且减缓疾病的影像学进展呢？我们知道，受累关节软骨下骨的脂肪化生和韧带骨赘形成密切相关，新骨形成往往从椎体角脂肪浸润的部位开始[21]。而目前已有研究证实，早期axSpA患者应用依那西普控制炎症，可以有效控制脂肪浸润的出现；并且与应用NSAIDs的对照组相比，治疗48周后依那西普组患者的脂肪浸润分数明显改善。还有证据显示，无炎症的骶髂关节不发生脂肪浸润；无炎症存在的椎体发生脂肪浸润的概率也只有0.6%[22]。

虽然目前应用TNF-α抑制剂治疗nr-axSpA患者的时间还比较短，尚无研究明确证实TNF-α抑制剂对这类患者的长期预后及影像学进展的影响，但Haroon等[23]证实在发病早期并且持续的TNF-α抑制剂治疗，可以显著降低AS放射学进展风险。Haroon观察了接受TNF-α抑制剂治疗和未接受TNF-α抑制剂治疗的AS患者在脊柱放射学进展上的差异，结果显示TNF-α抑制剂可以将AS放射学进展的可能性降低约50%；应用TNF-α抑制剂治疗的延迟时间大于10年的患者，比更早开始治疗的患者更容易出现疾病进展；应用TNF-α抑制剂治疗的总持续时间与疾病进展呈负相关；并且应用TNF-α抑制剂治疗的患者，其改良Stoke-AS脊柱评分（mSASSS）进展率随着治疗开始时间的延迟而增加。此外，如果将nr-axSpA和AS看做同一疾病的不同发展阶段，TNF-α抑制剂同样可以减缓nr-axSpA的放射学进展。但是，nr-axSpA和AS的疾病特点的确有很多不同之处，TNF-α抑制剂对于nr-axSpA这一亚群的放射学进展的影响，仍需要进一步随访研究来证实。

四、应用TNF-α抑制剂治疗nr-axSpA需严格筛查

并非所有的nr-axSpA都将发展为AS，加之TNF-α抑制剂价格昂贵，长期使用TNF-α抑制剂将给多数患者带来巨大的经济负担。那么nr-axSpA患者是否都需要进行TNF-α抑制剂治疗？怎样治疗才能使患者最大程度获益？对于上述问题，需要更细致的分类，以便将最容易进展为AS的nr-axSpA的患者筛选出来，然后有针对性地进行治疗，并充分探讨短期使用TNF-α抑制剂的疗效，可以更好地平衡患者收益和负担。同时也需要注意，TNF-α抑制剂是一把“双刃剑”，在“快刀斩乱麻”的同时，也必须注意其可能带来的风险。需要严格把控nr-axSpA的诊断，防止过度诊断带来的过度治疗风险[24]。在使用前期严格筛查相关适应证，在使用期间密切监测可能发生的不良反应，谨慎衡量TNF-α抑制剂的疗效和安全性。有禁忌症时不用，有风险时慎用，力求将TNF-α抑制剂的治疗风险降至最低。

五、结语

早诊断、早治疗对于控制axSpA患者的临床症状，减缓影像学进展，改善预后有着十分重要的意义。这可能是因为晚期axSpA患者已经形成韧带骨赘，脊柱发生强直性改变，炎症以及炎症所伴随的疼痛往往并不明显，此时再使用TNF-α抑制剂也难以逆转病情，恢复关节功能。因此，在疾病早期进行TNF-α抑制剂治疗，往往更容易使患者获益，将疾病进展遏制在萌芽阶段。

本文作者为中国人民解放军总医院（301医院）风湿科冀肖健、朱剑、张江林。

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