TNF-α抑制剂治疗强直性脊柱炎合并乙肝病毒感染的安全性分析

我国乙肝病毒（HBV）感染者众多，而激素和免疫抑制剂可使HBV复制增加，甚至引起病毒血症。TNF-α抑制剂对风湿性疾病如强直性脊柱炎（AS）、类风湿性关节炎（RA）有显著疗效，但同时会增加HBV复制的风险。目前由于缺乏有关TNF-α抑制剂在HBV感染患者应用的大规模安全性对照研究，其长期使用的安全性尚不明确。本文对宁波市第一医院2007年1月至2010年6月应用TNF-α抑制剂治疗的7例AS合并HBV感染的患者作一回顾分析，并结合国内外有关文献，评价TNF-α抑制剂用于此类患者的安全性及预防性抗HBV治疗的价值。

一、资料和方法

1、一般资料：

7例患者的诊断均符合1984年修订的AS纽约标准。均为男性，年龄24~45岁，平均33.0±7.0岁。AS病程3~18年，平均9.3±4.7年。1例为慢性乙肝：HbsAg阳性，HbeAb阴性，HbeAg阳性，HbcAb阳性，HBV-DNA>105copies/ml；余6例为HBV携带者：HbsAg阳性，HbeAb阳性，HbeAg阴性，HbcAb阳性，HBV-DNA<2×10^3copies/ml。HBV感染病程0~15年，平均5.7±5.8年，其中2例为TNF-α抑制剂使用前常规筛查时发现存在HBV感染。

7例患者均予可溶性抗TNF受体融合蛋白（依那西普）治疗。依那西普治疗前均曾使用1种或1种以上缓解病情抗风湿药（DMARDs），包括柳氮磺吡啶3例、甲氨蝶呤4例、沙利度胺3例、来氟米特2例、强的松1例等；同时联合1种非甾体类消炎药（NSAIDs），但疗效不佳。使用依那西普治疗时合并应用1种DMARDs或1种NSAIDs。治疗前患者均为AS病情活动期，Bath AS疾病活动性指数（BASDAI）均>4 分。依那西普使用6~40个月，平均18.7±13.5个月。随访7~40个月，平均21.0±12.2个月。

2、方法：

依那西普用药方案：25mg/次，每周2次，皮下注射；2~3个月后逐渐减量至25mg/次，每月1次维持。记录患者治疗前后的BASDAI评分，监测患者治疗前后的肝功能，主要为谷丙转氨酶（ALT），每月1次，6个月后改为每3个月1次。监测患者HBV-DNA水平，HBV-DNA正常参考值范围（<1×10^3copies/ml），每3个月1次。分析随访过程中患者ALT及HBV-DNA水平的变化。

二、结果

1、疗效与不良反应：

治疗3个月后患者的AS病情均得到明显缓解（BASDAI<4分）。DMARDs应用明显减少（柳氮磺吡啶3例、甲氨蝶呤1例、沙利度胺1例，2例未用）。仅1例出现注射部位轻度红斑，未发现除肝功能损害以外的其他不良反应。

2、治疗前后的肝功能变化：

治疗前患者肝酶均在正常范围，ALT为16~36U/L，平均26.7±7.9U/L。随访结束时ALT为25~43U/L，平均36.9±6.9U/L，仅1例HBV携带者在依那西普治疗6周后出现肝功能损害（ALT为67U/L），同时有HBV复制增加，HBV-DNA水平由治疗前<1×10^3copies/ml增至2.6×10^4copies/ml，加用恩替卡韦抗病毒及护肝片治疗1个月后肝酶及HBV-DNA均降至正常范围。余6例患者在依那西普治疗过程中肝功能始终正常。

3、治疗前后的HBV-DNA水平变化：

7例患者中有4例（57.1%）出现HBV复制增加。2例予拉米夫定预防性抗病毒治疗的患者未出现HBV激活，其中1例慢性乙肝患者HBV-DNA水平由用药前的2.2×10^8copies/ml降至6.8×10^7copies/ml。5例未预防性抗病毒治疗的患者中有4例（80.0%）出现了不同程度的HBV-DNA水平的升高，其中2例依那西普治疗前HBV-DNA水平高于正常参考值，在治疗过程中HBV-DNA水平由初始的1.8×10^3copies/ml和1.7×10^3copies/ml升至5.9×10^4copies/ml和3.7×10^4copies/ml，分别停用依那西普和延长用药间隔时间，随诊结束时HBV-DNA水平分别降至3.4×10^3copies/ml和2.1×10^3copies/ml，且随诊期间未加用核苷类抗病毒药，患者的肝酶始终正常。另3例治疗前HBV-DNA水平正常的患者中有2例出现HBV激活，HBV-DNA水平升至1.7×10^3copies/ml和2.6×10^4copies/ml，分别经延长用药间隔时间和加用恩替卡韦的治疗后恢复正常。

三、讨论

HBV导致肝细胞损伤的程度主要取决于宿主的免疫反应。免疫抑制治疗会使HBV复制增加[1]，引起肝功能损害甚至衰竭。有研究表明，病毒特异性细胞毒T细胞会分泌出抗病毒因子，如IFN-γ和TNF-α来抑制病毒基因的表达，诱导已感染HBV的肝细胞调亡[2]。TNF-α是一种主要由巨噬细胞和单核细胞产生的促炎细胞因子，它能促进肝细胞表面HLA-I、II类抗原的表达，直接杀伤已感染HBV的肝细胞，还可激活针对HBV的特异性T淋巴细胞以阻断HBV的复制[3]。反之，使用TNF-α抑制剂则可能增加病毒复制和/或加重炎症活动。

目前国内外对TNF-α抑制剂治疗AS合并HBV感染患者的研究多为小规模病例报道，TNF-α抑制剂对HBV复制和肝功能的具体影响尚不清楚。Perez-Alvarez等[4]回顾总结既往报道的257例应用TNF-α抑制剂的风湿性疾病合并HBV感染患者，进行meta分析后发现在HBsAg阳性的患者中有39.0%出现了HBV激活。本组4例患者（57.1%）出现HBV复制增加，不过TNF-α抑制剂激活HBV的发生率虽然较高，但HBV复制程度均较轻，且无显著肝功能损害，其中1例HBV携带者在依那西普治疗后出现了HBV-DNA水平和肝酶同时升高，加用恩替卡韦及护肝治疗后两者都恢复正常，这表明TNF-α抑制剂会增加病毒复制的风险，但出现病毒激活后加用抗HBV药物进行补救治疗仍有良好疗效[5]。上述结果提示TNF-α抑制剂治疗AS合并HBV感染患者具有良好的安全性。

本组中2例拉米夫定预防性抗病毒治疗的患者HBV-DNA水平始终正常，而5例未预防性抗病毒治疗的患者中有4例（80.0%）出现HBV-DNA水平升高。Perez-Alvarez等[4]报道接受预防性抗病毒治疗患者的HBV激活比例显著低于未抗病毒治疗者（23.0%比62.0%，P=0.003），提示预防性抗病毒治疗可有效减少HBV激活。但预防性抗病毒治疗存在耐药及停药后HBV-DNA水平反弹的风险[6]，其利弊仍需进一步研究。国内对于HBsAg阳性、HBV复制的“大三阳”患者应用TNF-α抑制剂一般采取谨慎的态度，致使一部分患者失去有效治疗的机会。本组1例慢性乙肝患者，HBV高水平复制（HBV-DNA为2.2×10^8copies/ml），但在预防性拉米夫定抗病毒治疗的前提下，应用TNF-α抑制剂35个月，HBV-DNA水平较初始治疗时反而下降，肝酶始终正常。提示在联合使用核苷类似物及密切监测肝酶、HBV-DNA的情况下，TNF-α抑制剂亦可应用于“大三阳”但肝酶正常的患者，不过仍需进一步观察。

Charpin等[7]报道的一项为期3年的临床研究中，21例既往感染HBV的患者（HbsAb阳性，HbsAg阴性，HbcAb阳性，HBV-DNA阴性）接受TNF-α抑制剂治疗后无一例出现病毒复制增加及HbsAg转阳，但在3年期间有17例患者的HbsAb滴度出现不同程度的下降，其中6例降幅>30%。同样，Vassilopoulos等[8]发现在乙肝疫苗接种者中应用TNF-α抑制剂后，HbsAb平均水平从163U/L降至105U/L（P=0.001），有1例HbsAb水平降至10U/L以下。所以，HbsAb阳性患者虽然短期内应用TNF-α抑制剂没有出现病毒复制，但长期安全性尚不明确。对该类患者仍需监测病毒学指标，尤其是对那些低抗体（HbsAb）水平的患者。

本组患者均使用依那西普治疗。国外研究发现可溶性受体和单克隆抗体对膜TNF的亲和力有所不同，从而导致对细胞凋亡的影响各异。Carroll等[9]研究发现对于HBV感染患者，依那西普较英夫利昔单抗等其他TNF-α抑制剂更安全，考虑可能与其分子结构、给药途径和清除TNF-α的效能有关。但由于总体病例数有限，两者在激活HBV方面是否存在明显差异仍需大规模临床试验的证实。

综上所述，HBV感染患者可以应用TNF-α抑制剂治疗，但会使部分患者HBV复制增加，预防性抗HBV治疗可减少病毒激活。临床上对该类患者需要个体化的监测，详细告之相关风险及预防措施，严密监测患者肝功能及HBV-DNA，以便早期发现病毒激活，早期治疗。

本文作者为浙江大学医学院附属第二医院风湿科周丽、吴华香，宁波市第一医院风湿科忻霞菲。

附表：乙肝病毒感染患者应用生物制剂（依那西普）指南：

参考文献：

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[3] 姜林娣. 肿瘤坏死因子-α拮抗剂在慢性病毒性肝炎患者中的应用的安全性建议[J]. 中华风湿病学杂志,2009,13(8):571-573.

[4] Perez Alvarez R, Diaz Lagares C, Garcia Hernandez F, et al. Hepatitis B virus(HBV) reactivation in patients receiving tumornecrosis factor(TNF)-targeted therapy: analysis of 257 cases[J]. Medicine(Baltimore),2011,90(6):359-371.

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[8] Vassilopoulos D, Apostolopoulou A, Hadziyannis E. Long-termsafety of anti-TNF treatment in patients with rheumatic diseasesand chronic or resolved hepatitis B virus infection[J]. Ann Rheum Dis,2010,69(7):1352-1355.

[9] Carroll MB, Forgione MA.Use of tumor necrosis factor alpha inhibitors in hepatitis B surface antigen-positive patients: a literature review and potential mechanisms of action[J]. Clin Rheumatol,2010,29(9):1021-1029.