阿达木单抗治疗强直性脊柱炎诱发腹膜后淋巴结结核1例报告

强直性脊柱炎（AS）是一种慢性炎症性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，并可伴发关节外表现。近年来，随着生物制剂在中国不断地广泛应用，明显改善了AS临床进程及预后，使其致残率显著下降，大大改善了患者的生活质量及劳动能力，目前这种新型的治疗手段已为广大医师所认可。但与此同时，其用药安全性问题也愈发受到了广大风湿科医师和患者的重视，尤其是对于肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂应用中结核病的预防与管理，已成为临床上必须面对的重要问题之一。长期应用生物制剂的患者，应定期筛查结核，尤其在结核高发区。

一、患者临床资料

1、病史：

患者，男性，32岁，强直性脊柱炎（AS）病史10年，2013~2015年于外院接受益赛普（注射用依那西普）治疗，2021年7月~2022年1月于我院接受阿达木单抗治疗，2022年3月因停药后腰背痛症状反复由门诊收住我院。

患者以反复腰背痛为主要表现，久坐后加重，有夜间疼醒及翻身困难，伴腰背部晨僵，活动后症状缓解；否认皮疹、眼炎、足跟痛、外周关节肿痛、不明原因腹泻等。2013年就诊外院，诊断为AS，接受益赛普治疗有效，因症状缓解于2015年自行停药。

2018年患者因腰背痛症状反复就诊我科，查HLA-B27阳性；骶髂关节CT提示双侧骶髂关节III级改变；骶髂关节MRI示双侧骶髂关节部分融合，关节间隙部分消失，关节面模糊，关节面下骨质信号异常，周围软组织未见明显异常，增强后双侧骶髂关节间隙可见线状强化影。患者明确诊断为AS，拒绝免疫抑制剂联合生物制剂治疗，间断口服非甾体抗炎药对症。

2021年7月患者因反复炎性腰背痛再次于我科住院，当时无发热、咳嗽、咳痰、盗汗、腹泻等不适症状，炎症指标高，骶髂关节CT示双侧骶髂关节IV级改变，骶髂关节增强MRI可见骨髓水肿，结核感染T细胞检测、PPD试验均阴性。患者拒绝口服柳氮磺胺吡啶，给予阿达木单抗40mg/2周皮下注射控制病情，规律用药至2022年1月。

2022年3月患者因停药后腰背痛症状加重再次住院，无发热、咳嗽、咳痰、盗汗、腹泻等不适症状。

2、既往史：

患者无肝炎、结核、肿瘤病史。

3、查体：

脊柱生理曲度变直，腰椎椎旁组织及棘突压痛阳性，颈椎、腰椎活动受限，枕壁试验阳性，枕壁距10cm，胸廓扩张度<2.5cm，指地距25cm，腰椎活动度Schober试验阳性；髋关节活动可，双侧4字试验阴性；余四肢关节无肿胀、压痛，双下肢无水肿。

4、实验室检查：

血沉（ESR）48mm/h，C反应蛋白（CRP）37.4mg/L，人类白细胞抗原（HLA）-B27阳性；结核菌素试验（PPD）5mm，局部发红，结核感染T淋巴细胞斑点试验（T-SPOT）阳性。

5、影像学检查：

①骶髂关节CT：双侧骶髂关节融合，关节间隙消失，关节面下增生、硬化表现。

②骶髂关节MRI：双侧骶髂关节面模糊、变窄，部分融合，不规则，关节附近骨质信号不均匀，压脂序列关节面下见多发斑点状高信号，压脂序列双侧关节面下散在斑片状稍高信号，增强扫描双侧骶髂关节面下见斑片状稍高强化影。

③胸部CT：双肺尖多发微结节影，较前新发，腹膜后多发肿大淋巴结，转移？淋巴瘤？

④腹部增强CT：腹膜后多发肿大淋巴结，淋巴源性病变？不除外转移，肝胆胰脾、双肾、盆腔脏器未见异常。

6、病理检查：

腹腔镜下腹膜后淋巴结活检提示淋巴结内灶状肉芽肿性病变，伴小灶状坏死。

二、诊断与鉴别诊断

1、诊断：

患者有典型炎性腰背痛，炎症指标升高，HLA-B27阳性，骶髂关节CT提示双侧骶髂关节IV级改变，故明确诊断AS。患者有TNF抑制剂（阿达木单抗）用药史，完善CT提示腹膜后多发肿大淋巴结，腹膜后淋巴结活检提示淋巴结内灶状肉芽肿性病变，伴小灶状坏死，故诊断腹膜后淋巴结结核。

2、鉴别诊断：

①淋巴瘤：淋巴瘤是起源于造血系统的恶性肿瘤，主要表现为无痛性淋巴结肿大，肝脾肿大，全身各组织器官均可受累，伴发热、盗汗、消瘦、瘙痒等全身症状。血常规一般正常，可合并慢性贫血，生化可见乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶升高，骨髓涂片可见淋巴瘤细胞，脑脊液检查可能出现脑脊液压力增高，生化蛋白增加，脑脊液病理检查或流式细胞术检查可发现淋巴瘤细胞。淋巴结活检的病理形态学改变是以多种炎症细胞的混合增生背景中见到诊断性R-S细胞及其变异型细胞。该患者年轻男性，无发热、盗汗、消瘦，血常规、生化均未见异常，CT发现腹膜后淋巴结肿大，完善淋巴结活检后不支持淋巴瘤。

②淋巴结转移癌：对于年龄较大而原因不明的淋巴结肿大，应特别注意某些原发肿瘤的转移，癌转移的淋巴结一般不超过3cm，质地坚硬、生长快、无压痛、与基底粘着活动性差，表面凹凸不平。颈部无痛性淋巴肿大应注意鼻咽癌、甲状腺癌的转移，乳腺癌常首先转移至腋窝淋巴结，锁骨上淋巴结转移癌可来自呼吸系统、消化系统肿瘤，腹股沟淋巴结转移癌可见于泌尿生殖系癌。该患者年轻男性，无发热、消瘦、乏力、贫血等表现，肿瘤标记物全套未见异常，浅表淋巴结未见异常，甲状腺彩超、胸部CT、上下腹+盆腔增强CT未见实体肿瘤，不支持淋巴结转移癌。

三、治疗

目前给予塞来昔布0.2g每日2次口服，抗炎镇痛；异烟肼每日0.3g、利福平每日0.45g、吡嗪酰胺每日0.75g、乙胺丁醇每日1g口服，四联抗结核治疗。

四、治疗结果、随访及转归

患者经治疗腰背痛症状缓解，复查炎症指标正常，目前仍规律抗结核治疗，定期门诊随访。

五、讨论

强直性脊柱炎（AS）是一种慢性炎症性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节[1]，并可伴发关节外表现，严重者可发生脊柱畸形和强直[2-3]。AS的治疗目标是消除或最大程度地减轻症状，并最大程度地恢复患者身体功能，防止关节损伤，提高患者生活质量，防止并发症。目前AS尚无根治方法，但如能及时诊断和合理治疗，可以达到控制症状并改善预后。

目前，针对AS的药物治疗包括非甾体抗炎药、免疫抑制剂、糖皮质激素、生物制剂，其中生物制剂是风湿病治疗领域的革命性突破，尤其是TNF抑制剂可极大地改善AS患者的临床、生活质量及劳动能力，患者致残率明显降低，该类治疗药物目前已获得国内外广大临床医师的认可。与此同时，用药安全性的问题也愈发受到了广大风湿科医师和患者的重视。

我国是结核病发病率较高的国家之一，因此需格外关注TNF抑制剂应用过程中结核病的预防与管理[4]。AS等自身免疫病患者，其结核的发病风险明显高于普通人群，约为普通人群的2~16倍，而生物制剂的应用可能进一步增加了这些患者发生结核病的风险[5]。有研究表明[6]，经过有效的用药前结核筛查以及相应的预防性抗结核治疗后，应用依那西普治疗并未增加结核病发生风险；而英夫利西单抗与阿达木单抗治疗的患者，其结核病发生风险分别为健康人群的18.6倍与29.3倍。这可能与其作用机制不同相关，单克隆抗体类TNF抑制剂会引起表达跨膜TNF的免疫细胞裂解，从而降低了机体对结核分枝杆菌的防御能力[7-8]。

本例患者规律使用阿达木单抗期间发现腹膜后淋巴结肿大，完善淋巴结活检后提示淋巴结内灶状肉芽肿性病变，伴小灶状坏死，明确诊断为腹膜后淋巴结结核。因此，在使用TNF抑制剂前应该严格进行结核筛查，对结核潜伏感染、陈旧性肺结核患者，应根据筛查结果与专科医师讨论，给予预防性抗结核治疗，可降低活动性结核的风险[9]。患者用药过程中也要定期筛查，警惕结核潜伏感染活化以及新发结核感染。

本文作者为新疆维吾尔自治区人民医院王倩倩、木亚赛尔、武丽君。

参考文献：

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[3] Slobodin G, Rosner I, Rimar D, et al. Ankylosing spondylitis: field in progress[J]. Isr Med Assoc J, 2012, 14(12): 763-767.

[4] 肿瘤坏死因子拮抗剂应用中结核病预防与管理专家建议组. 肿瘤坏死因子拮抗剂应用中结核病预防与管理专家共识[J]. 中华风湿病学杂志, 2013, 17(8): 508-512.

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