黄烽：应重视非甾体抗炎药对早期强直性脊柱炎的治疗价值

强直性脊柱炎（AS）是一种青壮年男性常见、多发的慢性炎症性疾病，可在早期出现关节强直甚至导致残疾。目前临床上对AS尚无根治的方案，非甾体类抗炎药（NSAIDs）能够迅速改善AS患者腰背部疼痛和发僵，减轻关节肿胀、疼痛并增加关节活动度，是AS治疗的首选药物。AS患者只有及时诊断、合理治疗，才可以达到控制症状和改善预后的目的。

正文

强直性脊柱炎（AS）是一种以骶髂关节炎为标记性特点，以中轴关节慢性炎症为主要临床表现，并可累及内脏及其他组织的慢性、进行性、系统性、炎性风湿性疾病，严重者可发生脊柱畸形和关节强直甚至导致残疾。AS多发生于10~30岁人群，30岁后及8岁前发病者少见。AS的患病率在各国报道不一，波动于0.2~1.4%之间。AS发病隐袭，最初的表现仅为慢性腰背痛，通常5~10年后直至脊柱结构严重破坏，并表现出影像学变化和明显的骶髂关节炎时才能够确诊。因此临床医师必须重视AS的临床诊治，做到尽早诊断、及早治疗[1-3]。

目前临床上对AS尚无根治的方案，但是患者如能及时诊断并合理治疗，可以达到控制症状和改善预后的目的。非甾体抗炎药（NSAIDs）能够迅速改善AS患者的腰背部疼痛和发僵，减轻关节肿胀、疼痛并增加关节活动度，是AS治疗的首选药物，特别是NSAIDs之中胃肠道不良反应更少的选择性COX-2抑制剂进一步提高了患者治疗的顺应性。柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、糖皮质激素和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂等药物虽可在一定程度上缓解AS的临床症状，但其对中轴关节病变的治疗价值以及是否能延缓病变关节的影像学进展，还需要更多的证据来证实。而进入AS晚期，髋关节受累引起的关节间隙狭窄、强直和畸形是本病致残的主要原因[4]。因此，近年来国内外风湿病学者认为应重视NSAIDs对早期AS的治疗价值，做到及早治疗、及早控制病情。以下介绍国内外在这方面的研究进展。

一、NSAIDs对AS具有肯定的抗炎及镇痛作用

最近的研究显示，65~83%的AS患者在服用NSAIDs[5]。但是，NSAIDs较多的不良反应限制了其长期应用。保泰松是临床第一个广泛应用的NSAIDs制剂，具有良好的疗效，但是其毒性限制了其长期应用。尽管第二代NSAIDs的毒性较小，但是胃肠道不良反应限制了其应用范围。这种不良反应是由于NSAIDs抑制了胃肠黏膜的环氧化酶-1（COX-1）活性所致。据统计，约有10~60%的患者服用NSAIDs后出现恶心、消化不良、腹泻等轻微胃肠道不适症状，NSAIDs服用3个月后出现消化性溃疡、胃出血、胃穿孔等严重胃肠道并发症的比例为1~2%，而连续服用12个月后该比例升至2~4%。前瞻性对照研究数据显示，有消化性溃疡、胃肠道出血或心血管病史的患者服用NSAIDs后，其胃肠道严重并发症如胃出血、胃穿孔或肠梗阻的发生危险可增加2~2.5倍。而合并疾病、NSAIDs类型、多种NSAIDs合用、NSAIDs和糖皮质激素联用等，均为上述并发症出现的危险因素[6]。

与双氯芬酸、萘普生、布洛芬等传统NSAIDs相比，新型NSAIDs如塞来昔布、艾瑞昔布等昔布类、美洛昔康、匹洛昔康等昔康类能够明显减轻上述严重胃肠道并发症。一项包含8个双盲对照临床试验的荟萃分析结果表明，新型NSAIDs能够明显减轻包括胃出血、胃穿孔、肠梗阻等严重并发症的发病率。研究表明，新型NSAIDs的临床疗效明显高于安慰剂对照组，与传统的NSAIDs疗效相当[7]。

研究不同种类NSAIDs之间的疗效差异，或同种NSAIDs不同剂量之间的疗效差异，远比评估NSAIDs与安慰剂之间的疗效差异要困难的多。1周的治疗时间即可评估NSAIDs与安慰剂之间的疗效差异，但是6周的治疗时间并不足以评估不同剂量NSAIDs治疗AS的疗效差异。一项双盲对照临床试验研究了希莫洛酚治疗AS的最佳剂量[8]，结果发现第1周治疗结束时20mg/日希莫洛酚的有效率最高，但是在第2周治疗结束时不同剂量的希莫洛酚（5mg/日、10mg/日、20mg/日）之间的疗效并无显著差异。另一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验对比美洛昔康15mg/日、22.5mg/日、匹洛昔康20mg/日治疗AS为期6周和12个月的疗效，结果显示3种治疗方案在治疗6周和12个月时的疗效无显著差异，但在治疗12个月时美洛昔康22.5mg组的退药率明显低于美洛昔康15mg组、匹洛昔康20mg组和安慰剂组。因此我们认为，评估NSAIDs治疗AS的疗效应至少需要12个月。

在临床上，医师可以针对患者的具体情况选用1种NSAIDs治疗。若同时使用2种或2种以上的NSAIDs不仅不会增加疗效，反而会增加药物不良反应，甚至带来严重后果。NSAIDs的剂量一般按推荐剂量，通常需要使用2个月左右，待症状完全控制后可减少剂量，并以最低有效剂量巩固一段时间，再考虑停药，过快停药容易引起病情反复。如1种NSAIDs治疗2~4周疗效不明显，应换用其他不同类别的NSAIDs。

二、NSAIDs可能对AS具有病情缓解作用

对于AS患者，当疼痛发生时自然会应用NSAIDs，但在疼痛症状改善后是否还继续应用NSAIDs，目前还没有一致的观点。尽管有证据表明长期应用NSAIDs有利于保护关节结构；但很多学者仍然认为，为了避免NSAIDs的严重副作用，应该适当停药。但最近这一观点正在发生改变。

1975年，Boersma等报道使用保泰松治疗AS可延缓腰椎椎体的骨化。最近Wanders等设计了一项为期6周包括246例AS患者的随机双盲对照试验，对比塞来昔布200mg/日与酮基布洛芬200mg/日的临床疗效[9]，结果显示两种方案治疗后患者的Bath-AS功能指数（BASFI）均得到了明显改善，评分分别降低12和6；而在随后的延长期治疗中，AS患者连续口服塞来昔布200~400mg/日，2年后其脊柱融合的进展慢于按需口服塞来昔布的对照组，且连续治疗组的患者疼痛、疲乏程度更轻，总体评价也更好，改良的Stoke-AS脊柱积分（mSASSS）平均为0.4，按需治疗组患者的平均积分则为1.5，两组差异显著；连续治疗组仅22%的患者出现mSASSS积分进展，而按需治疗组的患者比例达到45%，研究者据此认为NSAIDs对AS具有病情缓解作用。

Harder等的研究发现，前列腺素（PG）在骨愈合上起重要作用[10]。而Fransen等的研究发现NSAIDs可以减少异位骨形成，这可能是NSAIDs对AS具有病情缓解作用的机理[11]。但美国国立卫生研究院的Ward指出[12]，对此研究结果的解释要非常慎重，因为该研究中两组均有约30%的患者未完成试验，或没有前后对比的X线片，目前也还缺乏受累关节X线改善与NSAIDs的量效关系的证据，且mSASSS积分差仅1.1，而总积分为0~72；此外是否因NSAIDs或其他治疗导致两组间X线的差异？比如规律用药组可能会更规律地进行功能锻炼或采取其他可能影响X线结果的措施，而研究者也无法回答NSAIDs与受累关节X线改善之间的关联是否具有特异性，其他NSAIDs或任何具有改善AS患者症状或关节功能的药物是否也同样能延缓其受累关节X线进展？以上疑问还需要更严格的试验设计和更多医学中心参与的临床研究来回答。

三、临床使用NSAIDs治疗AS的最佳疗程

法国Dougados等进行了一项多中心双盲、随机、安慰剂对照的临床研究，观察了美洛昔康治疗AS的6周短期和1年长期的临床疗效和耐受性[13]。该研究患者的入选标准为：①符合AS的纽约诊断标准；②需要每天服用NSAIDs；③原先服用的NSAIDs洗脱期为2~15日；④疼痛视觉模拟评分（VAS 100mm）大于40mm。研究者将入选患者分为4组：安慰剂对照组、吡罗昔康20mg/日组、美洛昔康15mg/日组和美洛昔康22.5mg/日组。所有患者连续服药1年，并分别在治疗第1、3、6、13、26、39、52周时对临床疗效进行评价。主要评价指标包括：①应用VAS评分评估患者的病情活动度；②患者前两天的VAS评分；③应用BASFI指数评估患者的关节功能障碍情况；④应用晨僵时间、夜间疼痛致醒次数评估患者的炎症反应程度；⑤应用腰椎活动度Schober试验、扩胸试验评估患者的关节活动度。患者上述疼痛评分和（或）病情活动度和（或）关节功能障碍改善50%以上定义为有效。整个治疗期间的患者退出治疗率（生命量表分析）用于评估疗效和毒性。

该研究共有473例AS患者入选，4组患者中除安慰剂对照组患者年龄稍小外，其他人口学数据和临床参数无显著差异。研究结果显示，患者治疗6周和1年后的有效率相似，其中3个药物治疗组的有效率均明显高于安慰剂组，治疗1年后的有效率分别为安慰剂组17%，吡罗昔康组37%，美洛昔康15mg组50%，美洛昔康22.5mg组43%，3个药物治疗组的疗效无显著差异。

该研究中有AS患者中断治疗，其主要原因是缺乏疗效和药物不良反应。其一，因缺乏疗效而中断治疗的人数分别为安慰剂组66人（55%）、吡罗昔康组22人（20%）、美洛昔康15mg组28人（23%）、美洛昔康22.5mg组20人（16%）；结果表明美洛昔康22.5mg组因缺乏疗效而中断治疗的患者比例最小，且具有统计学意义（P<0.05）。其二，因药物不良反应而中断治疗的人数分别为安慰剂组10人（8%）、吡罗昔康组21人（19%）、美洛昔康15mg组21人（18%）、美洛昔康22.5mg组11人（9%）；结果表明美洛昔康22.5mg组因药物不良反应而中断治疗的患者比例低于美洛昔康15mg组和吡罗昔康组，但未达到显著统计学差异。

该研究出现的药物不良反应中，上消化道疾病是最常见的并发症，其发病率在各组存在差异。试验中安慰剂组、吡罗昔康组、美洛昔康15mg组、美洛昔康22.5mg组分别为13%、32%、18%、20%，其中吡罗昔康组与安慰剂组相比有显著差异（P<0.05）。结果显示尽管这类胃肠道并发症大多数出现在用药前6周，但在第6周至1年后仍会有患者陆续出现此并发症，且3个药物治疗组的发病率明显高于安慰剂组，因而认为是由于药物不良反应造成的。但从整体来看，因缺乏疗效和药物不良反应而中断治疗的人数安慰剂组最高，美洛昔康22.5mg组最低，且具有显著性差异（P<0.05）。

该研究的结论是，应用美洛昔康治疗AS的1年长期临床研究，比仅为6周的短期研究能够提供更多有关药物疗效和不良反应的信息。单从药物疗效来看，仅前6周的临床资料已经完全可以证明美洛昔康是有效的，并且可以得出美洛昔康15mg/日是最佳剂量。但如果考虑到治疗过程中因缺乏疗效和药物不良反应而中断治疗的患者比例，则1年长期的临床资料更为充分。治疗1年后的结果表明，美洛昔康22.5mg组中断治疗的患者比例，明显低于美洛昔康15mg组和吡罗昔康组。因此，最终研究结果表明使用美洛昔康22.5mg/日治疗AS，可能比美洛昔康15mg/日和吡罗昔康20mg/日更为有效。从该研究可以得出经验，在比较两种NSAIDs或同种NSAIDs不同剂量之间的疗效和耐受性差异时，为期1年的临床观察更合适。

四、美洛昔康栓剂——AS患者的新选择

临床药理学研究表明，栓剂的优点在于可避免药物受胃酸或消化酶破坏，由直肠中、下静脉及肛管静脉吸收，绕过肝脏直接进入血液循环，减少首过效应，提高生物利用度。虽然栓剂存在诸如直肠内无绒毛、吸收面积小、对直肠黏膜可能有刺激性等用药缺点，但仍具有起效时间短、镇痛效果好、维持时间长、胃肠道不良反应少等更为突出的优点。因而栓剂适合昏迷或不能口服者使用，对关节炎、腰背痛且有晨僵症状者尤为适用。

国内对于美洛昔康栓剂治疗AS的疗效与安全性进行了一项多中心、随机、平行组对照研究[14]，选取128例AS患者随机分为治疗组62例和对照组66例，分别应用美洛昔康栓剂15mg/日和吲哚美辛栓剂50mg/日治疗6周，主要疗效指标为患者对疼痛程度和病情活动度的评估（均以VAS 100mm表示）、Dougados-AS功能指数，次要疗效指标为研究者对病情活动度的VAS评分、晨僵时间、指地距试验、腰椎活动度Schober试验、腰骶痛、夜间痛、血沉等。结果显示，两组患者对疼痛程度和病情活动度的评估、Dougados-AS功能指数均有显著改善（P<0.001），且美洛昔康组比吲哚美辛组改善更为明显（P<0.001），两组有效率分别为84.5%和50%（P>0.05），美洛昔康组患者对病情活动度的评估、指地距试验、腰骶痛、血沉的改善均显著优于吲哚美辛组（P<0.05），且美洛昔康组患者加用乙酰氨基酚的比例明显低于吲哚美辛组（P<0.001）。此外，美洛昔康组的药物不良反应发生率明显低于吲哚美辛组，分别为8.1%和24.2%（P<0.05）。由此可以看出，美洛昔康栓剂改善AS患者疼痛的效果与吲哚美辛栓剂相似，某些临床指标的改善甚至更优，而药物安全性和耐受性均优于吲哚美辛栓剂，给AS治疗增添了一个新的选择。

另一项多中心、随机、平行组对照研究对比了美洛昔康栓剂与片剂治疗AS的疗效与安全性[15]，128例AS患者随机分为治疗组62例和对照组66例，分别应用美洛昔康栓剂15mg/日和片剂15mg/日治疗6周，主要疗效指标为患者对疼痛程度和病情活动度的评估（均以VAS 100mm表示），Dougados-AS功能指数，次要疗效指标为研究者对病情活动度的VAS评分、晨僵时间、指地距试验、腰椎活动度Schober试验、腰骶痛、夜间痛、血沉等。结果显示，美洛昔康栓剂组与片剂组的有效率分别为84.5%和77.4%，两组之间并无显著差异（P>0.05）。此外，美洛昔康栓剂组与片剂组的药物不良反应发生率分别为8.1%和18.8%（P>0.05），其中栓剂组患者均为轻度不良反应，而片剂组患者有12%为中度不良反应，但两组均无不良事件发生。该研究的结论是，尽管美洛昔康栓剂与片剂治疗AS的疗效相似，但栓剂的不良反应比片剂更少，其症状也更轻。

五、结语

总之，NSAIDs可迅速改善AS患者的腰背部疼痛和发僵症状，减轻关节肿胀、疼痛并增加关节活动度，有利于各种物理治疗的顺利进行。NSAIDs可以应用于AS病程的任何阶段，不仅可用于减轻腰背部疼痛、骶髂关节痛和周围关节的受累疼痛，如能早期应用甚至有可能改善AS患者的病情，以及延缓病变关节的影像学进展，是AS的一线治疗药物。

本文作者为中国人民解放军总医院（301医院）风湿科主任医师、教授黄烽，主要从事风湿性疾病的早期诊断、预防与治疗，侧重强直性脊柱炎等脊柱关节病的病因与发病机制研究，发表论著100余篇。

参考文献：

[1] 黄烽. 强直性脊柱炎基础研究进展与临床治疗变革[J]. 解放军医学杂志, 2004, 29(6): 468.

[2] Maksymowych WP. Ankylosing spondylitis: not just another pain in the back[J]. Can Fam Physician, 2004, 50: 257.

[3] Khan MA. Ankylosing spondylitis: introductory comments on its diagnosis and treatment[J]. Ann Rheum Dis, 2002, 61 Suppl 3: iii3.

[4] 黄烽. 从循证医学角度看强直性脊柱炎的治疗[J]. 中华风湿病学杂志, 2006, 10(5): 257-260.

[5] Miceli-Richard C, Dougados M. NSAIDs in ankylosing spondylitis[J]. Clin Exp Rheumatol, 2002, 20(6 Suppl 28): S65.

[6] 施桂英. 非甾体抗炎药的合理应用[J]. 临床药物治疗杂志, 2006, 4(4): 12-16.

[7] Dougados M, Dijkmans B, Khan M. Conventional treatments for ankylosing spondylitis[J]. Ann Rheum Dis, 2002, 61 Suppl 3: iii40.

[8] Koehler L, Kuipers JG, Zeidler H. Rationale for the use of cyclooxygenase-2-specific nonsteroidal anti-inflammatory drugs in ankylosing spondylitis: the available evidence[J]. Curr Rheumatol Rep, 2003, 5(3): 178.

[9] Wanders A, van der Heidje D, Landewe R, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: a randomized clinical trial[J]. Arthritis Rheum, 2005, 52: 1756.

[10] Harder AT, An YH. The mechanisms of the inhibitory effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on bone healing: a concise review[J]. J Clin Pharmacol, 2003, 43: 807.

[11] Fransen M, Neal B. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for preventing heterotopic bone formation after hip arthroplasty[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2004, 3: CD001160.

[12] Ward MM. Prospects for disease modification in ankylosing spondylitis: do nonsteroidal anti-inflammatory drugs do more than treat symptoms[J]. Arthritis Rheum, 2005, 52: 1634.

[13] Dougados M, Gueguen A, Nakache JP. Ankylosing spondylitis: what is the optimum duration of a clinical study? A one year versus a 6 weeks non-steroidal anti-inflammatory drug trial[J]. Rheumatology (Oxford), 1999, 38(3): 235.

[14] 郭军华, 黄烽, 张江林, 等. 美洛昔康栓剂治疗强直性脊柱炎疗效与安全性的多中心对照研究[J]. 中华风湿病学杂志, 2004, 8(1): 34-38.

[15] 郭军华, 黄烽, 张江林, 等. 美洛昔康栓剂治疗强直性脊柱炎62例[J]. 中国新药杂志, 2003, 12(9): 757-760.