黄烽：沙利度胺治疗强直性脊柱炎的长期疗效与安全性分析

强直性脊柱炎（AS）是一种主要累及青壮年男性的慢性炎性疾病，除非甾体消炎药（NSAIDs）外，常用的柳氮磺吡啶（SSZ）或甲氨蝶呤（MTX）对以中轴关节病变为主要表现的患者疗效不确切[1-2]。如果未进行正确的功能锻炼，患者多在青年时期出现畸形或功能受限，严重影响生活质量，甚至无法完成学业，给个人、家庭和社会均带来很大的负担。国内外几项研究显示，TNF抑制剂可快速减轻AS疾病活动的临床症状和体征，改善患者的生活质量，目前在临床上已广泛应用。但这类药物价格高，超出了多数患者的承受能力，同时我国的结核、乙型肝炎患病率高，长期使用该药还会增加这些疾病发病的风险[3]。1999年，我们在国际上首先对沙利度胺治疗难治性AS进行了系统研究[4]，在国内外引起了较大关注。本研究旨在观察长期使用沙利度胺治疗AS患者的疗效与安全性。

本文作者为中国人民解放军总医院（301医院）风湿科主任医师、教授黄烽（见下图）。

黄烽，中国人民解放军总医院（301医院）风湿科主任医师，教授，博士生导师。中国医师协会风湿免疫科医师分会副会长，北京医学会风湿病学分会和北京中西医结合学会风湿病学分会副主任委员，中华医学会风湿病学分会常委兼秘书长，国际强直性脊柱炎协会常务理事。在国内外杂志发表论文300余篇，其中10余篇被SCI收录，被引用200余次，主编/副主编专著多部。黄烽教授主要从事常见风湿性疾病（强直性脊柱炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎/多肌炎等）的早期诊疗、预防及病因与发病机制的研究，探索建立适合国内AS患者的规范化治疗方案和功能康复方法，侧重探索遗传与环境因素如何参与强直性脊柱炎等脊柱关节病的发病等课题研究。

一、对象与方法

1、纳入标准：

AS患者全部来自我院AS专病门诊，AS诊断均满足1984年AS的纽约分类标准，并且均是对传统疗法（包括NSAIDs、SSZ、MTX和糖皮质激素等）无效或因不良反应不能耐受者。另外，在开始治疗前的1个月内，患者需符合以下2项纳入标准：Bath强直性脊柱炎病情活动性指数（BASDAI）>4，脊柱痛评分>4分。所用可视化模拟标尺（VAS）均为1～10cm 。在开始用药前告知患者在使用沙利度胺期间必须采取医学认可的有效避孕措施。本研究按照美国Celgene公司制订的沙利度胺教育和处方安全系统（STEPS）标准来进行安全保障。由于患者及其家属强烈要求，本次观察还纳入了18例年龄<25岁未生育的男性AS患者，在充分告知本药的可能危险性及患者保证用药后5年内不生育的情况下，纳入本研究。本研究获得解放军总医院伦理委员会批准，及每位患者或其亲属的知情同意。

2、方法：

沙利度胺（常州制药厂生产，25mg/片或50mg/片）的初始剂量为50mg/d，每晚睡前顿服；然后每隔7d增加50mg/d，直至达到150mg/d。1例患者在治疗开始后因对疗效不满意而将剂量增加至200mg/d。患者正在服用的所有慢作用药物在沙利度胺治疗开始前一律停止服用。正在服用NSAIDs的患者可以继续服用，但剂量不得增加；症状控制后可酌情减量，以最小有效剂量维持。

3、疗效评价：

所有患者在治疗的第0和1个月进行临床评估，记录BASDAI、晨僵时间、脊柱痛评分、患者对病情总体评价积分，以后每隔2～3个月来门诊随诊，进行疗效与安全性评估，如有特殊情况无法来诊则进行电话随访。本研究将BASDAI评分和脊柱痛评分均下降50%定义为疗效显著。如出现手足麻木、手抖等可疑神经炎症状，则要求患者必须来院就诊，并安排神经内科检查。

4、统计学处理：

用SAS 9.12统计软件进行统计分析。t检验或wilcoxon秩和检验对不同时间点的数值进行比较，计数资料采用χ²检验。以P<0.05作为具有统计学意义的界限。

二、结果

1、一般临床资料：

从1998～2009年共有232例AS患者纳入本研究，其中男性226例，女性6例，HLA-B27阳性率为91.4%，年龄18～58（33.5±7.3）岁，病程0.5～25（7.7±5.0）年，BASDAI评分为4.5～9.0（5.8±1.2）分，脊柱痛评分为4.0～9.0（6.2±1.0）分。沙利度胺使用时间1～120（11.6±12.9）个月（见下图）。其中使用沙利度胺1年以上的患者92例（39.7%），均为男性患者，年龄18～50（3.9±6.8）岁，病程0.5～20（7.1±4.9）年。使用沙利度胺1年以上与不超过1年的患者相比，年龄和病程特征差异无统计学意义。所有患者均以脊柱受累为主，其中42例患者同时有髋关节受累，22例患者伴有外周关节受累。

2、临床疗效：

从治疗的第3个月开始，BASDAI评分下降，由（5.8±1.2）分降至（3.7±1.2）分，P<0.05；脊柱痛评分明显下降，由（6.2±1.0）分降至（3.1±1.3）分，P<0.05；随着治疗时间的延长，以上改善程度进一步增加。6个月时，43.9%（36/82）的患者达到显著疗效，12个月时为53.8%（92/171）的患者，24个月时为61.6%（130/211）的患者，36个月时达63.5%（146/230）的患者，最高比例达63.8%（148/232）的患者（见下图）。

3、随访：

76例患者脊柱痛消失，占32.8%。使用沙利度胺超过6个月的162例患者中，60例（37.0%）脊柱痛完全消失；而使用时间小于5个月的70例患者中，仅有16例（22.9%）脊柱痛完全消失；两者差异有统计学意义（P<0.05）。使用沙利度胺超过1年的92例患者中，38例（41.3%）脊柱痛消失；而使用时间小于12个月的140例患者中，38例（21.7%）脊柱痛消失；两者百分比比较差异有统计学意义（P<0.05）。有4例患者因疗效不佳停止用药，其中2例脊柱痛无任何改善，使用沙利度胺分别为2个月和6个月；另2例患者的BSADAI评分和脊柱痛改善达到50%，但于用药3个月后对疗效不满意而停用。

4、疗效预测：

对患者一般资料、BSADAI评分、脊柱痛评分、ESR、C反应蛋白和疗效（达到BASDAI和脊柱痛缓解50%以及脊柱痛消失）、有无髋关节受累进行logistic单因素和（或）多因素回归分析，了解其能否预测患者达到某种疗效，结果显示，所有指标单独或组合使用均不具有预测价值（P>0.05）。

5、安全性：

共观察到257例次与沙利度胺可能有关的不良反应。其中发生率>10%的不良反应有困倦（31.0%，72/232）、便秘（17.2%，40/232）、口干（16.4%，38/232）、头晕（14.7%，34/232）、头皮屑（11.2%，26/232）。困倦是一种非常多见的不良反应，均于用药后即出现，1例患者在用药的22个月期间持续存在困倦，另1例患者于用药12个月后缓解，其余69例的困倦均于用药3个月内缓解。较少见的副作用有：手足麻木（10例次）、性欲下降（8例次）、手抖（8例次）、记忆力下降（7例次）、皮疹（4例次）、肝功能异常（3例次）、新发虹膜炎（2例次）、下肢肿胀（1例次）、白细胞下降（1例次）、血压升高（1例次）、视物模糊（1例次）、停经（1例次）。32例患者（13.8%）因不良反应停用沙利度胺，最主要原因为：头晕（10例）、麻木（6例）、手抖（6例）、性欲下降（6例），另外4例停药的原因分别为困倦（用药即出现，持续3个月未缓解即停用）、停经、血压升高和下肢肿胀。除医生要求出现麻木和手抖的患者停药外，其余患者均于出现不良反应后主动停用沙利度胺。除1例停经的患者外，其余不良反应均于停药后缓解。这位33岁的已婚已育女性在接受沙利度胺治疗7个月后出现停经，随访9个月后月经仍未恢复。对出现手足麻木或手抖的患者，均请神经科会诊，其中2例进行了肌电图检查，均排除了神经炎的可能性。

三、讨论

沙利度胺在我国的适应证为控制瘤型麻风反应，主要与抗麻风药物联用，以减少皮肤结节型麻风患者的麻风反应[5]。近年来沙利度胺被尝试用于治疗多种疾病。2006年，美国FDA批准沙利度胺合并地塞米松治疗新诊断的多发性骨髓瘤，同时该药在骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病及多种实体肿瘤的治疗中均显示出较好的疗效[6]。

目前研究显示，沙利度胺在体内有多重作用[4,7-8]，可抑制TNF介导的NF-κB表达及其他受NF-κB调节基因的表达，如TNF受体相关因子TRAF-1、TRAF-2和IL-2受体α，它还作为T细胞共刺激物起到免疫调节作用[9]。

小规模临床研究显示，沙利度胺对多种风湿病有效，如全身型幼年特发性关节炎、系统性红斑狼疮的皮肤表现、白塞病、克罗恩病等[10-11]。沙利度胺治疗类风湿关节炎的疗效较差[12-13]，而我们的早期研究及本次随访研究均证实其对AS有效。

本研究使用沙利度胺每晚睡前顿服150mg，略低于1999年研究时使用的200mg[4]，缘于我们在临床实践中发现，沙利度胺150mg（每晚睡前顿服）对多数AS患者有效。本研究也证实了我们的观察，高达63.8%的患者在接受沙利度胺150mg（每晚睡前顿服）治疗后，BASDAI评分和脊柱痛评分均下降50%以上，同时脊柱痛消失的患者人数达到32.8%。我们试图寻找观测AS患者治疗反应的临床指标，结果显示目前的临床指标均无预测价值。这一结果与几项TNF抑制剂治疗AS的研究相似[14-15]。

本研究显示，接受沙利度胺治疗时间越长，患者BASDAI评分和脊柱痛评分均下降超过50%的比例越高，表明沙利度胺的疗效随着时间的延长有增加趋势，提示沙利度胺的疗效可能具有累积剂量相关性。其中1例使用沙利度胺长达10年的患者已将剂量减至25mg（每晚睡前顿服），另2例使用时间超过30个月的患者剂量已减至100mg，症状无加重趋势；而另1例使用时间达22个月的患者试图减量为100mg时即症状加重。长期使用沙利度胺的剂量调整方案尚需进一步研究。

与沙利度胺有关的不良反应发生率较1999年的研究相比有所增多[4]，可能与本研究观察时间延长有关。本研究共有32例患者因不良反应停用治疗药物，这也与上次研究不同。上次研究没有1例因不良反应退出，原因可能是目前可供AS患者选择的有效药物包括TNF抑制剂较10年前明显增多，出现不良反应的患者有了更多的选择。困倦仍是最常见的不良反应，令人欣慰的是多数患者的困倦发生于用药初期，多于3个月后缓解，仅有1例患者因不能耐受困倦而停药。在治疗过程中出现了10例次手足麻木和8例次手抖，其中12例患者停药，经肌电图检查均未发现神经受损征象，所有患者均于停药或减量后缓解。本研究未观察到见诸文献报道的甲状腺功能减退和肺水肿等不良反应[16]，可能与使用剂量较低有关。

本研究长期随访显示，沙利度胺可有效治疗难治性AS，多数患者具有良好的耐受性。对常规治疗无效、无力支付TNF抑制剂高昂药费或具有潜在感染风险而不能使用生物制剂的AS患者，沙利度胺是一个较合适的选择。