来氟米特治疗强直性脊柱炎的作用机制、临床疗效与不良反应

来氟米特（LEF）是美国食品及药物管理局（FDA）于1998年批准上市的一种新型免疫抑制剂，中国药品食品监督管理局（SFDA）于1999年批准在中国上市后，逐渐广泛应用于治疗各类风湿性疾病，且具有较好的疗效，尤其在类风湿性关节炎、狼疮性肾炎的治疗中应用较多。临床上根据其药代动力学及作用机制，目前已广泛应用于强直性脊柱炎（AS）的治疗。

一、药代动力学

来氟米特是人工合成的异恶唑类药物，经口服吸收后在肠壁和肝脏内通过打开异恶唑环迅速转化为活性代谢物A771726，通过A771726在体内发挥主要的药理作用。A771726主要分布在肝、肾和皮肤组织内，脑组织中含量低，在体内广泛和血浆蛋白结合，其与血浆蛋白的结合率达到99.3%。来氟米特在肝细胞质和微粒体内被代谢为主要产物A771726及许多微量代谢物，微量代谢物中只有三氟甲基苯胺（TFMA）能被检测到。

二、治疗AS的作用机制

来氟米特经口服吸收后转化为A771726，并通过A771726在体内发挥其免疫调节作用。A771726通过抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）的活性，阻断嘧啶的从头合成途径。正常淋巴细胞可以通过旁路途径利用细胞外嘧啶，以合成嘧啶核苷酸维持细胞的正常生理功能。激活的淋巴细胞所需的嘧啶比正常细胞高8~16倍，因此只能通过从头合成途径满足其分裂增殖的需求，是来氟米特作用的主要靶细胞[1]。二氢乳清酸脱氢酶的活性被A771726抑制，防止嘧啶的过度产生，从而影响DNA和RNA的合成。大量试验证实A771726的作用程度与A771726的浓度和细胞的活化状态有关，对细胞的抑制作用是可逆的，不会引起细胞凋亡。A771726的抑制作用解除后，休眠的细胞可以恢复正常，这种抑制作用可被外源性的嘧啶所逆转[2]。T淋巴细胞激活需要嘧啶合成显著增加，在体外，丝裂原刺激T淋巴细胞激活的过程可被A771726阻断[3]。试验证明在培养物中添加尿嘧啶核苷可以逆A771726的阻断作用，这提示来氟米特的活性代谢物是通过抑制嘧啶核苷酸的生物合成起作用的。其它试验也证实来氟米特通过抑制嘧啶核苷酸从头合成途径的某一部位而起作用[4]。

来氟米特可以抑制酪氨酸激酶（TK）的活性，蛋白酪氨酸激酶（PTK）是细胞生成和分裂过程中信号传导的关键酶，且与表皮生长因子关系密切。肌体针对致炎因素产生的免疫反应，实际上也是一个炎症信号的传递和放大的过程。炎症的最初阶段是T淋巴细胞的激活，该过程需要通过不同的细胞表面分子传入两个独立的刺激信号，其中一个是T淋巴细胞受体与CD3的复合物（TCR-CD3），另一个则是CD28。T淋巴细胞的增殖是白细胞介素-2（IL-2）作用于IL-2受体的结果，而IL-2与IL-2受体结合后，同样需要酪氨酸激酶的活化，将此信号传递到细胞核内。A771726通过阻断酪氨酸激酶的活化，阻断T淋巴细胞的增殖过程。因此，来氟米特能够同时抑制T淋巴细胞的激活和增殖[5]。

来氟米特还可以阻断核因子κB（NF-κB）的激活。NF-κB是一种分布广泛和作用十分重要的转录因子，参与调节细胞组织相容性抗原（MHC）表达、淋巴因子合成分泌和细胞增殖等多种细胞活动[6]。静息状态下细胞浆内NF-κB与其抑制因子IκB结合形成复合物，处于抑制状态[7]。在TCR所启动的细胞内信号传递过程中，IκB被降解而使NF-κB活化，后者再以亚单位的形式向细胞核内转移，完成转位，与启动子结合，活化RNA聚合酶，启动基因转录。研究证实，来氟米特可以在活化和转位两个环节上抑制NF-κB的活化，首先，它可抑制IκB降解酶，使活化淋巴细胞中NF-κB无法摆脱抑制状态；其次，它可抑制NF-κB亚单位向细胞核内的转移，使已活化的NF-κB无法发挥作用[8]。此外，来氟米特还能够抑制淋巴细胞和非淋巴细胞的增殖，抑制细胞粘附分子的表达，阻止炎性细胞的附壁和向毛细血管外的游走。

三、治疗AS的临床疗效

强直性脊柱炎（AS）是一种病因未明的慢性进行性炎性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，也可伴发关节外表现，严重者可发生脊柱畸形和关节强直。AS属血清阴性脊柱关节病，发病高峰年龄主要为青壮年，临床上目前还没有特效的治疗方法，如诊治不及时，病情持续发展至晚期可导致脊柱强直、关节畸形而致残。在我国AS发病率为0.4%，其中约1/3的AS患者最终出现永久性关节功能丧失。传统治疗AS的改善病情抗风湿药（DMARDs）主要为柳氮磺吡啶（SSZ）和甲氨蝶呤（MTX），其单独应用有效率为38~53%[10]。

有关AS动物模型的研究，已证明遗传因素和环境因素共同参与了AS的发病。HLA-27被认为与AS密切相关，此外还存在其他重要基因和AS相关，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、基质金属蛋白酶-3（MMP-3）、白细胞介素-1（IL-1）等。基于上述来氟米特的作用机制，使其应用于脊柱关节病的治疗成为可能，来氟米特治疗AS是一个创新的、开拓性的临床应用。据国内研究报道[11-12]，单用来氟米特或与甲氨蝶呤联用治疗AS，治疗半年和1年后，患者腰背痛、晨僵时间均有改善，疼痛关节数减少，Bath-AS疾病活动指数（BASDAI）、Bath-AS功能指数（BASFI）、血沉、C反应蛋白均有下降。Haibel等[13]研究认为，有外周关节症状的AS患者应用来氟米特治疗后，其外周关节症状可明显得到改善，但中轴关节症状无变化。

四、不良反应及注意事项

来氟米特上市之后，临床上逐步广泛应用于治疗各类风湿性疾病，且具有较好的疗效。有研究[14]表明，单用来氟米特或与甲氨蝶呤联用，其不良反应发生率均比单用甲氨蝶呤或与其他改善病情抗风湿药联用更低，其安全性得到认可。但来氟米特也有一定的不良反应，比较常见的有腹泻、皮疹、脱发，其次是肝功能损害，以及血液系统的改变如粒细胞减少或全血细胞减少；亦有个案报道[15]来氟米特会引发急性间质性肺炎；Gabelle等[16]发现，应用来氟米特可能出现感觉运动性轴突型多发性神经病变。因此在应用来氟米特的过程中，需严密监测血常规、肝功能，并及时了解患者的不适症状。

五、结语

来氟米特作为一种新型免疫抑制剂，因其化学结构独特、作用机制新颖，能明显减轻AS患者的症状体征，阻止骨质破坏的进展，改善患者的关节功能和生活质量，长期应用治疗效果更好。此外，来氟米特不良反应少，程度相对轻，因此有较好的安全性，为AS治疗提供了一种有效的武器，并具有扩展用于治疗其它自身免疫性疾病的潜力。

本文作者为河北秦皇岛海港医院血液风湿科吕鸿，东北大学秦皇岛分校孙美荣。

附图：来氟米特使用说明书

参考文献：

[1] Cherwinski M, Byars N, Ballaron SJ, et al. Leflunomide interferes with pyrimidine nucleotide biosynthesis[J]. Inflamm Res, 1995, 44: 317-322.

[2] Cao WW, Kao PN, Chao AC, et al. Mechanism of the antiproliferative action of leflunomide: A771726, the active of metabolite of leflunomide does not block T-cell receptor mediated signal transduction but its antiproliferative effects are antagonized by pyrimidine nucleosidcs[J]. J Heart Lung Transplantat, 1995, 14: 1016-1030.

[3] Silva HT, Ao W, Shorthouse R, et al. Mechanism of action of leflunomide: in vivo uridine administration reverses its inhibition of lymphocyte proliferation[J]. Transplant Proe, 1995, 28: 3082-3084.

[4] Williamson RA, Yea CM, Robson AP, et al. Dihydroorotate dehydrogenase is a target for the biological effects of leflunomide[J]. Transplant Proc, 1996, 28: 3088.

[5] 薛海, 张士勇. 来氟米特在免疫性疾病中的应用进展[J]. 安徽医药, 2009, 13(7): 723-726.

[6] Siebenlist U, Franzo G, Brown K. Structure, regulation and function of NF-κB/IκB[J]. Anna Rev Cell Biol, 1994, 10: 405-455.

[7] Verma IM, Stevenson JK, Schwarz EM, et al. Rel/NF-κB/IκB family: intimate tales of association and dissociation[J]. Genes Dev, 1995, 9: 2723-2735.

[8] Manna SK, Aggarwal BB. Immunosuppressive leflunomide metabolite (A771726) block TNF dependent nuclear factor-kappa-B activationand gene expression[J]. J Immunol, 1999, 162: 2095-2102.

[9] Ruddy S, Harris ED Jr, Sledge CB, et al. Kelley’s textbook of rheumatology[J]. 6th edition. Beijing: Health Science Asia, Elsevier Science, 2002: 1039-1054.

[10] Ddniel O, Domenicu JR, Michaei HW, et al. Comperison of Sulfasalazime and placebo in the Treatment of Ankylosing Spondylitis[J]. Arthritis & Rheumtion, 1996, 12: 2004-2012.

[11] 王鸣军, 陈志伟. 来氟米特与柳氮磺吡啶治疗强直性脊柱炎疗效观察[J]. 苏州大学学报(医学版), 2008, 28: 277-279.

[12] 张洪峰, 肖卫国. 来氟米特治疗活动性强直性脊柱炎临床观察[J]. 中国现代医学杂志, 2007, 17(3): 317-320.

[13] Haibel H, Rudwalcit M, Braun J, et al. Six month open label trial of leflunomide in active ankylosing spondylitis[J]. Annals of The Rheumatic Diseases, 2005, 64: 124-126.

[14] Cannon GW, Holden WL, Juhaeri J, et al. Adverse events with disease modifying antirheumatic drug (DMARD): a cohort study of leflunomide compare with other DMARD[J]. J Rheumatol, 2004, 31: 1906-1911.

[15] Suissa S, Hudson M, Ernst P. Leflunomide use and the risk of interstitial lung disease in rheumatoid arthritis[J]. Arthritis and Rheumatism, 2006, 54: 1435-1439.

[16] Gabelle A, Antoine JC, Hillaire-Buys D, et al. Leflunomide-related severe axonal neuropathy[J]. Rev Neurol, 2005, 161: 1106-1109.