HLA-B27亚型与脊柱关节炎临床表型特点的相关性研究

人类白细胞抗原B27（HLA-B27）与脊柱关节炎（SpA）的发病密切相关。B27不同亚型存在结构差异，在致病机制上也可能存在差异，并表现为不同的临床表型。B27亚型与SpA临床表型的相关性如下：①在已知B27的167个亚型中，大约有16种与SpA强相关，其中B2704、B2705是SpA患者最常见的亚型，B2702、B2707次之，这些亚型与B2706、B2709低SpA相关亚型相比，在蛋白分子层面有着更明显的错误折叠；②SpA临床病种与B27亚型的特点，强直性脊柱炎（AS）、银屑病关节炎（PsA）以B2704为主，反应性关节炎（ReA）、未分化脊柱关节炎（uSpA）以B2705为主，AS尚可见B27亚型双阳，赖特综合征（RS）多见于B2705、B2702；③B27亚型与SpA不同靶器官的相关性，B27阳性比阴性更易出现关节损伤、葡萄膜炎、心血管受累等，B2705、B2702等患者可能更易发生早发髋关节强直、胃肠炎，B2704更常出现视力受损、心血管疾病，B2715更易出现葡萄膜炎。因此，了解不同亚型临床表型的特点，对诊治SpA具有重要指导意义。

正文

脊柱关节炎（SpA）又称脊柱关节病或血清阴性脊柱关节病[1]，是一种主要累及脊柱与骶髂关节的慢性炎症性疾病。SpA由一组临床特征相似、不同程度与人类白细胞抗原B27（HLA-B27）相关联、发病机制相似的疾病组成，包括强直性脊柱炎（AS）、银屑病关节炎（PsA）、反应性关节炎（ReA）、炎症性肠病关节炎（IBD）、未分化脊柱关节炎（uSpA）5个主要病种。

HLA-B27抗原是人类主要组织相容性复合体I类分子（MHC-I）的表达产物，它的主要作用是保证细胞之间相互识别并诱导免疫反应，最终达到调节免疫应答的功能。HLA-B27与SpA的发病密切相关[2]，B27有许多不同亚型，由于B27不同亚型存在结构差异，不同亚型在致病机制上也可能存在差异，并且表现为不同的临床表型，因此了解和探究不同亚型的临床表型特点和差异，对临床诊治SpA具有重要指导意义，现综述如下。

一、HLA-B27与SpA发病

HLA-B27属于一个在HLA-B位点编码的密切相关的细胞表面蛋白家族[3]，在不同地域、民族和种族群体中存在差异。HLA-B27是具有高度多态性的MHC-I类分子，它在核苷酸序列水平上已知有213个等位基因，而在翻译蛋白水平上，已知有167个亚型，其中B2705是全球分布最为广泛的亚型，被公认为全球HLA-B27的亚型鼻祖。

目前认为HLA-B27不仅是遗传标志分子，同时还具有致病作用。对于HLA-B27等位基因在SpA和疾病发病中的作用[4-5]，目前主要有关节肽假说、HLA-B27错误折叠假说以及HLA-B27异常表达等学说。HLA-B27错误折叠假说[6]认为，HLA-B27在缓慢折叠的过程中，经常出现折叠错误，从而导致错误折叠的HLA-B27分子在内质网（ER）衍生囊泡中积累，表现出形成细胞内寡聚物积累的倾向增加。大量临床统计分析[7-8]得出，B2705、B2704、B2702、B2707等亚型是SpA的致病基因，而B2706、B2709是SpA的保护基因；在易患SpA的B27亚型中，如B2705、B2702、B2707，与B2706相比，它们的细胞质囊泡的密度较高，这也导致他们在内质网中诱导应激反应，发生未折叠蛋白反应（UPR）和自噬。UPR基因的上调随后激活促炎细胞因子如白介素17、白介素23、干扰素-γ导致炎症反应发生。再如B2704与B2709相比，在2个亚型的细胞提取物中检测的1672个蛋白中，B2704样品中与B2709样品相比，有261个蛋白上调；B2709样品中与B2704样品相比，有174个蛋白上调，提示B2704错误折叠程度更高，UPR和自噬作用更显著。在B2709的检测细胞中，与疾病低相关的表达显著增加，囊泡减少，也同样证实了囊泡转运或内体途径在这些细胞中的重要性。

据不完全统计[9-11]，目前发现的与SpA相关的致病B27亚型大约有16种，B2704、B2705是SpA患者最常见的亚型，其次为B2702、B2707，罕见亚型包括B2701、B2703、B2708、B2710、B2713、B2714、B2715、B2717、B2718、B2719、B2725、B2749等，偶有同时出现2个B27亚型基因阳性的情况。

二、SpA不同病种HLA-B27亚型的特点

HLA-B27在SpA的不同病种中有不同的表达频率[12-14]，约90%的AS、30~75%的ReA、40~50%的PsA、33~75%的IBD、40~60%的uSpA患者B27阳性。在不同SpA分型病种与B27亚型的研究中[15]，B2704、B2705是最主要的2种亚型，两者在各类病种中的阳性率均很高，B2702、B2707是SpA中次于B2704、B2705较为常见的亚型。SpA中常见的HLA-B27亚型详见表1。

1、AS与HLA-B27亚型：

AS是SpA中最常见的病种[16]，也是与HLA-B27关系最为紧密的疾病，是一种进行性、全身性的慢性炎症性疾病，临床上主要以脊柱、骶髂关节发生慢性炎症为主。该疾病病因较为复杂，主要的病理改变为骨性强直、椎间盘纤维化以及附近结缔组织钙化，多见于青壮年。大约80%的B27阳性者不发生AS，且约10%的AS患者B27为阴性。在中国人群中[17]，B2704是AS中的优势亚型，我国绝大部分省份AS患者B2704的占比为50~90%。除上述B2704、B2705、B2702、B2707这4种较为常见的亚型，目前AS中检测出的罕见亚型还有B2701、B2703、B2708、B2710、B2713、B2715、B2717、B2718、B2749等。

AS患者中偶见检测到2个B27亚型基因阳性的病例，在中国报道过1例B2704/B2705亚型双阳性的AS患者[18]，临床表现为重度疾病活动度，病情急进性进展，有严重脊柱骨化和髋关节病变。还有研究[19]报道了B2704/B2705双阳AS患者3例，B2705/B2708双阳患者1例。另外在统计多篇研究发现[20-21]，有2例B2704/B2706双阳的AS患者，其中1例病情表现得也较为严重，呈现发病早、进展较快等特点。双阳基因临床罕见，目前所报道主要以B2704阳性基础上重叠，而且可见与保护性亚型B2706重叠，其机制及临床特点有待进一步探讨。

2、ReA与HLA-B27亚型：

ReA是一种主要影响下肢大关节的关节炎，常在胃肠道或泌尿生殖系统感染后发生，具有其他可变的关节外表现，以B2705出现频率最高，多篇研究[22-23]报道ReA与B2705、B2704、B2707等亚型的关系，其中B2705的比例均高于其他亚型，是ReA中的优势亚型基因，ReA也有B2702、B2710等个例报道。

在ReA中，具有典型尿道炎、结膜炎、关节炎三联征者被称为赖特综合征（RS），是一种特殊临床类型的ReA。在一项RS的研究中[24]，B27阳性的等位基因B2705、B2702分别占了65%、35%；虽然B2702较B2705少见，但比例高于同期比较的AS（8%）、uSpA（5%），B2702在RS的比例较其他SpA更高，与RS的相关性更大，B2705、B2702可能是RS的优势亚型。

3、其他病种与HLA-B27亚型：

PsA是一种与银屑病相关的疾病，具有银屑病皮疹，伴发关节和周围软组织肿痛、僵硬和运动障碍的慢性炎性关节病，B27亚型以B2704为主。在中国闽西地区的一篇报道中[25]，测定SpA患者B2704、B2705、B2702、B2708、B2710五个亚型，结果在PsA患者中只发现了B2704、B2705、B2702三个亚型。

uSpA指一组具有SpA的某些临床和（或）放射学特征，而表现又不典型，且尚未达到已确定的任何一种SpA诊断标准的疾病，临床上多以手、足、腕等关节肿胀、疼痛、僵硬为主要表现，以B2705出现频率最高[23]，有研究报道uSpA的B27亚型以B2705、B2704、B2707为主。

此外，PsA暂未见罕见亚型报道，uSpA尚有B2708、B2710等罕见亚型报道，目前尚无IBD相关亚型研究报道。

三、HLA-B27亚型与SpA靶器官病变之间的关系

SpA常见的临床表现有骶髂、脊柱、指趾炎、附着点炎等关节症状，同时还可累及眼部、肠道、泌尿道、心脏等多系统、多器官病变。不同B27亚型在不同SpA靶器官病变的出现频率也不同，B2704、B2705两种常见亚型在不同靶器官中的致病性各有优势，B2702、B2713等罕见亚型也可见其区别。

1、受累关节部位与HLA-B27亚型：

关节部位是SpA最常受累的特征性临床表现，与HLA-B27具有十分显著的相关性。研究比较不同亚型AS患者的首发受累部位[26]，将其分为中轴关节、外周关节、髋关节、中轴关节+外周关节、中轴关节+髋关节、外周关节+髋关节、肌腱端炎、葡萄膜炎。B2704、B2705阳性的AS患者在中轴关节、外周关节和多个同时受累的首发关节，统计结果差异无统计学意义，但B2705未见首发骶髂关节炎，首发受累为骶髂关节炎、肌腱端炎的以B2704为主。B2702、B2715样本较少，但首发部位集中在中轴、外周关节，未见其他部位的首发症状，提示B2702、B2715的首发症状较少出现关节外受累。

有学者还研究了B27亚型与早发（AS开始发病5年内）髋关节强直的关系[27]，发现B2705、B2702、B2713频率在早发髋关节强直中高于非早发患者，B2704、B2703在非早发中更高，提示携带B2705、B2702、B2713的患者可能髋部损伤的程度较B2704、B2703患者更严重。

指趾炎是SpA中一种较为常见的表现，与PsA相关度最高，是PsA的一个标志性表现，在PsA的发病率约为30~50%[28]，临床表现为手指或脚趾的肿胀，呈现香肠形状，肿胀相对均匀，包括腱鞘炎、软组织水肿、骨炎、腱鞘炎、滑膜炎，指趾炎在男性中更为常见，且跖趾关节较指间关节更易发生。有文献[25]提示，在发生指趾炎的患者中，B2705比B2704发生的概率更高，且在指趾炎中还检测出B2702、B2708、B2710亚型，提示指趾炎可能也好发于这些B27亚型。

附着点炎是脊柱关节炎的一个独特病理特征。附着点是肌腱、韧带、关节囊等与骨相连的部位[29]，根据解剖部位不同，可以分为中轴附着点和外周附着点。附着点炎与SpA疾病进展关系密切，以相应部位疼痛为主要表现，并且在很长一段时间内，附着点炎可能是HLA-B27相关疾病过程的唯一长期临床表现。B2704、B2705、B2707、B2702、B2708、B2710、B2717、B2714、B2718、B2725等已被报道与之相关[30]，与附着点炎相关的亚型较多，其中最重要的B2704、B2705两种亚型在附着点炎的比较中，未发现显著临床差异，两者的致病性程度尚不明确。

2、葡萄膜炎与HLA-B27亚型：

SpA其次相关的并发症为葡萄膜炎，也是SpA最常见的关节外表现[31]，是一种多发于青壮年的眼病，主要累及虹膜、睫状体的眼部炎症，常单眼发病。有报道[32]显示在SpA中，葡萄膜炎的全球总体发病率约为20.3%，其中在AS约为20~50%，其他病种约为12~16%，其病程基本在1个月左右，有高复发风险。有研究[33]认为，B2704、B2715可能更容易发生葡萄膜炎。一项关于葡萄膜炎视力与B27亚型的研究[34]，对比B2704、B2705两种亚型对患者视力的影响，结果显示B2704较B2705在出现视力下降、视力下降程度、前房炎症细胞个数、前房纤维渗出程度、有无眼部刺激症状如眼红、眼疼、畏光流泪以及刺激程度等指标中都更为严重。另有一项调查[35]显示，B2704不仅局限于对葡萄膜的影响，对于视神经、视网膜等均有一定损坏，且发生程度大于B2705，也提示B2704在眼部的致病性上要大于B2705。

3、其他靶器官病变与HLA-B27亚型：

心血管病变也是SpA中AS的常见表现[36]，AS患者易发生缺血性心脏病、动脉粥样硬化、外周血管病和充血性心力衰竭而危及生命。AS患者的高密度脂蛋白（HDL）水平，与血沉（ESR）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）等反映病情活动度的指标及免疫球蛋白水平，呈负相关关系。在B2704亚型中[37]，与心血管疾病正相关的hs-CRP、同型半胱氨酸、载脂蛋白B均升高，而与心血管疾病负相关的载脂蛋白A和HDL均降低，提示B2704亚型有较高的心血管疾病患病风险；而B2705亚型的正、负相关指标均有升高和降低，心血管疾病患病风险不明确，有待进一步研究。

在有关RS的研究中[24]，除了泌尿道受累之外，还统计了胃肠道受累情况，B2705胃肠道和泌尿道受累的占比均为29.4%，B2702均为17.6%，暂无B2704在胃肠道受累的统计数据；除B2705外，B2702可能也是胃肠道炎症较为常见的亚型。

四、小结与展望

在SpA与HLA-B27亚型中，AS、PsA以B2704为主，ReA、uSpA以B2705为主，双阳患者发病可能更重。在靶器官受累时，B27阳性更易出现关节损伤、葡萄膜炎等损害，其中B2705比B2704更易发生指趾炎、髋关节受累，B2704比B2705更常出现视力受损、心血管疾病。除上述两亚型外，B2702在髋关节、胃肠道受累较为常见，罕见亚型B2713髋关节受累可能更重，B2715有较高的葡萄膜炎、较低的关节外受累风险。随着HLA-B27基因检测技术的发展和SpA诊断的进步，有望从B27亚型基因水平探讨疾病的发展规律，进一步提高对其病理机制、疾病特征的认识和理解，为SpA患者带来更准确的判断和治疗。

本文作者为浙江中医药大学第二临床医学院黄跃、徐聪颖，浙江省人民医院风湿免疫科王赛赛、李涯松。

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