托珠单抗（雅美罗）治疗强直性脊柱炎的作用机制

强直性脊柱炎（AS）的发病机制尚不明确，目前公认的机制主要包括遗传免疫调节异常、炎症因子的过度表达等。白细胞介素-6（IL-6）是机体复杂的细胞因子网络中心的关键成员，在机体免疫及炎症反应中起着重要作用。而托珠单抗（商品名“雅美罗”）是第一个人工合成的对抗IL-6受体的单克隆抗体，也是目前临床上用于治疗AS唯一的抗IL-6受体抗体。本文综述近年来有关IL-6在AS致病过程中的分子机制研究，以及临床应用IL-6单克隆抗体——托珠单抗治疗AS的相关作用机制。

正文

强直性脊柱炎（AS）是以侵犯骶髂、脊柱等中轴关节为主的慢性炎症性疾病，也可不同程度累及外周关节、眼、皮肤、心血管系统及消化系统[1]，属于风湿免疫性疾病范畴。本病高发于20~30岁的青壮年男性，其主要的病理改变是韧带、肌腱骨附着点处的炎症、骨质破坏及骨赘形成，最终可导致关节骨质融合及强直畸形[2]，疾病后期严重影响患者的生活质量。

AS的确切发病机制目前尚未阐明，大多认为与遗传、感染、免疫环境等因素有关。其中HLA-B27是目前最被熟知的致病基因，大约90%的AS患者HLA-B27为阳性。而炎症被认为是AS发病的关键因素，大量研究表明细胞因子是关节炎症及骨质破坏的主要介质，其在AS致病过程中的作用日益受到重视。最近几年发现，白细胞介素-6（IL-6）是细胞因子的核心成员，其在AS发病中也发挥一定的作用。目前，IL-6在AS致病过程中的作用机制研究也报道颇多，并且针对IL-6的靶向治疗药物已在多种自身免疫性疾病中被证明有效[3]。

一、IL-6的概述

人类白细胞介素-6（IL-6）位于第7号染色体上，发现于1980年，而正式命名为IL-6是在1986年。IL-6是白细胞介素家族中多功能的细胞因子，血液中IL-6的主要来源是活化的单核—巨噬细胞，机体炎症反应时最早产生IL-6的炎性细胞是单核细胞和巨噬细胞。IL-6曾被称为肝细胞刺激因子、细胞毒性T细胞分化因子、B细胞分化因子、B细胞刺激因子-2、浆细胞瘤生长因子、单核—粒细胞诱导剂-2以及血小板生成素等，由此表明IL-6具有多种功能。IL-6在各类急、慢性炎症反应中扮演重要的角色，其生物学特性是产生急性时相蛋白[4]，参与机体各种免疫反应，其生物学作用主要通过与靶细胞膜表面的受体结合来完成。

IL-6受体系统包括两条链：一条是α链即IL-6结合受体蛋白（IL-6R），主要局限存在于肝细胞、白细胞及巨核细胞膜表面；另一条是β链即信号转导蛋白（gp130），广泛存在于机体的各种免疫系统中。其中IL-6可以直接结合IL-6R形成低亲和力的IL-6/IL-6R复合物，而gp130不能直接与IL-6结合，只有在IL-6与IL-6R结合后使IL-6R的结构发生变化才能迅速结合gp130，形成高亲和力的IL-6/IL-6R/gp130复合物，发挥生物效应。

可溶性IL-6R（sIL-6R）是IL-6R的一种特殊形式，主要由膜IL-6R蛋白水解和mRNA剪接形成，以游离的形式广泛存在于体液中。由于受体在机体的分布部位不同，IL-6的信号路径分为两种：一种是经典信号转导途径，即IL-6与膜IL-6R直接结合以调节细胞内信号转导；另一种是跨信号转导途径，即sIL-6R与IL-6结合形成活化的sIL-6R/IL-6复合物，再与膜IL-6R结合后调节细胞内信号转导。这两种信号转导的关键部位均是gp130的胞浆区，活化的gp130因子可激活下游分子进行信号传递[5]。IL-6的主要信号路径包括JAK-STAT3路径、PI3K-AkT路径以及MEK-ERK路径[6]。

二、IL-6在AS致病过程中的作用机制

AS病理机制的重要特征是细胞因子网络调节异常，其中IL-6与IL-1一起调节网络，参与AS的病理生理机制。多项研究显示AS患者不仅血清中IL-6水平高于健康人群[7-12]，而且免疫组化染色发现AS患者骶髂关节的IL-6水平也处于过度表达[13]。IL-6与AS病情活动性高度相关，可作为评估AS病情活动性的指标之一。IL-6在AS的致病过程中是一个多功能的细胞因子，其作用机制具体如下。

1、IL-6在T淋巴细胞应答中的作用：

T淋巴细胞的主要组成部分是辅助性T淋巴细胞17（Th17），是由幼稚性T细胞分化而来，在AS患者的免疫调节和免疫病理过程中均具有重要作用[14]。临床研究发现IL-6通过刺激CD4+T细胞分化成为幼稚性T细胞，从而参与机体免疫反应过程；而幼稚性T细胞表面存在功能性IL-6R，主要由诱导生成的亚单位IL-6Rα和特异性亚单位gp130组成[15-16]，因此IL-6可通过IL-6/IL-6R/STAT3信号途径活化STAT3。而活化的STAT3不仅在幼稚型T细胞向Th17分化中发挥了关键作用，而且在维持分化后Th17的稳定和功能中占据了重要地位[17]。国内外有关研究发现，STAT3基因多态性有可能参与AS的病情进展[18]，AS患者体内存在着Th17与调节性T细胞的失衡[19]，然而IL-6在Th17细胞分化过程中发挥关键作用，因此抗IL-6R抗体治疗可能会延缓AS的病情进展，这有望成为AS新的治疗靶点。

2、IL-6的骨质破坏作用：

AS的病理特征是骨质破坏和新骨形成。AS病程早期因局部炎症细胞聚集和细胞因子网络作用，使破骨细胞在量与质上都有明显上调，表现出明显的骨吸收与骨破坏；而AS病程晚期则由于炎性因素下调，成骨细胞功能相对增强而破骨细胞作用减弱，即可出现骨赘增生与关节韧带骨化。

IL-6已经被证实是引起骨质疏松的一个潜在因素，它对破骨细胞谱系的细胞具有明显的刺激作用[20]。许多研究也已证实，IL-6是病理状态下活化破骨细胞的重要细胞因子，IL-6可与IL-3协同刺激粒—巨噬细胞集落形成单位（CFU-GM）的发展，促使GFU-GM中形成早期破骨细胞前体细胞[21]。作为肿瘤坏死因子-α（TNF-α）下游信号通路的IL-6，具有很强的刺激成骨标志物表达的能力，IL-6和TNF-α可通过上调DKK-1和骨硬化蛋白的水平，阻断Wnt通路抑制成骨细胞的功能[21]。IL-6与sIL-6R结合可以介导破骨细胞的分化。因此，以上证据均可表明IL-6在AS的骨质破坏过程中具有不可忽视的作用。

IL-6不仅可以促进破骨细胞的功能，而且也会引起关节软骨的退化。关节软骨的主要成分是蛋白聚糖，蛋白聚糖的减少可使关节软骨退化。IL-6及其受体均可抑制蛋白聚糖的合成，而且当两者同时存在时，这种抑制作用则明显增强。

3、IL-6的致炎作用：

AS的发病特征是持续性的炎症反应，且炎症的高度活动和低度活动交替出现[22]；而自身免疫介导的炎症是AS发病的始动因子。IL-6是一种多功能炎性细胞因子，也是炎性介质网络的关键环节，能诱导B淋巴细胞增殖、分化并分泌自身抗体，以及产生大量免疫球蛋白，从而诱导急性时相蛋白的产生，并与各种炎性细胞因子相互协同，组成调节网络以参与AS的病理生理机制[23]。

AS患者的滑膜细胞和软骨细胞均能释放IL-6。在AS炎症急性期，IL-6通过刺激血管活性物质的释放，诱导生成C反应蛋白（CRP）和成纤维蛋白，参与调控细胞和体液免疫反应，并在炎症及组织损伤中起着关键作用。因此，AS患者病情活动期的C反应蛋白、血沉等炎症指标是明显升高的。

AS患者早期的影像学改变是骶髂关节MRI示骨髓水肿信号。在AS病情活动期即炎症反应期，单核—巨噬细胞和内皮细胞释放大量IL-6进入血液，AS患者血清中IL-6水平明显升高；同时炎症部位也会有大量中性粒细胞聚集，可促进临近的内皮细胞释放sIL-6R，从而引起一系列的炎症发应。IL-6通过促使骨髓中粒细胞的生成发挥致炎作用[24]，从而引起病变关节部位的骨髓水肿。

4、IL-6促新生血管生成的作用：

AS患者受累关节处的骨—软骨界面及软骨下骨中微血管的密度是明显增高的。有研究发现AS患者血清中血管内皮生长因子（VEGF）水平明显高于正常人群，且与AS病情活动性密切相关[25]，这表明VEGF有可能参与AS的致病过程。IL-6在新血管生成和血管重构过程中发挥着重要的作用，它可诱导滑膜细胞分泌VEGF，从而形成大量微血管即血管翳产生，可不断侵蚀骨—软骨界面及软骨下骨组织，使近晚期的关节逐渐骨化并骨性强直[26]。sIL-6R也可促进血管内皮细胞迁移、增殖并形成微血管，通过对类风湿性关节炎（RA）患者的关节炎滑液中分离的成纤维细胞进行培养，发现IL-6及sIL-6R均可促进VEGF的形成水平，而抗IL-6受体抗体则可降低其水平[27]。

三、IL-6基因多态性在AS致病过程中的作用机制

目前发现，IL-6基因多态性主要包括启动区的-597G/A、-572G/C、-373AnTn、-174G/C。而国内外研究最多是-174G/C基因位点，发现其影响人体内IL-6的表达水平，进而可能参与多种疾病的发生。国外Cubino等[28]研究发现，IL-6（-174G/C）与银屑病关节炎的疾病活动性密切相关。国外Cortes等[29]通过基因检测发现，IL-6R rs4129267参与AS的致病过程，同时也与AS血清中sIL-6R的浓度水平相关。目前有关IL-6基因多态性在AS致病过程中的研究较少，其具体致病作用机制还需要进一步研究证实。

四、IL-6单克隆抗体——托珠单抗治疗AS的作用机制

托珠单抗（雅美罗）是第一个人工合成的对抗白细胞介素-6（IL-6）受体的单克隆抗体，也是目前临床上用于治疗AS唯一的抗IL-6受体抗体。它通过结合IL-6跨膜及溶解性受体，抑制IL-6介导的信号传导，从而有效缓解AS的炎性反应，改善患者的全身症状。 2010年国外Henes等[30]首次报道应用托珠单抗治疗AS，2011年国外Cohen等[31]报道托珠单抗治疗难治性AS患者1例，以上均证实托珠单抗可以改善AS的临床症状。

近年来，临床上通过AS活动指数-C反应蛋白（ASDAS-CRP）和Bath-AS活动性指数（BASDAI）评价标准，用以评估托珠单抗治疗AS的疗效[32]。国外Sieper等[33]应用托珠单抗治疗4例合并外周关节滑膜炎的AS患者，用药6个月后患者C反应蛋白水平及BASDAI评分与治疗前相比均有明显下降。国外Koumakis等[34]通过对比用药前后AS患者的脊椎MRI影像发现，应用托珠单抗治疗后AS患者脊椎的炎症信号明显缓解。以上证据说明托珠单抗不仅可以降低C反应蛋白水平及临床症状评分，而且也可延缓AS患者的影像学进展。然而托珠单抗用于治疗AS仍存在争议，故还需要大量临床研究来验证。

五、结语

AS是一种慢性炎症性疾病，炎症在AS的致病过程中起着关键性作用，因此控制炎症是治疗AS的首要目标。AS患者血清和骶髂关节活检中IL-6均有高水平的表达，且与疾病活动性呈高度正相关。IL-6通过结合靶细胞表面的特异性受体而发挥其生物学作用，IL-6/IL-6R（sIL-6R）有可能参与AS的致病过程及病情进展，因而可以通过调节IL-6受体水平来控制IL-6的表达以治疗AS，这也为AS提供了一个新的治疗靶点。但IL-6基因多态性在AS致病过程中的具体作用机制，仍待进一步探索。

本文作者为甘肃中医药大学石向慧、纪禄风、陈蓓蓓、王利红、伊琳。

附图：托珠单抗（雅美罗）用药注意事项

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