强克（依那西普）致药物性肝损伤1例的临床分析

注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（商品名：强克）是目前全球应用极为广泛的TNF-α抑制剂依那西普的国产仿制药，本质上几乎差别不大。它竞争性地与TNF-α结合，阻碍TNF-α与细胞表面TNF-α受体结合，从而降低了TNF-α的生物学活性[1-2]。该药物主要被用于强直性脊柱炎（AS）的治疗，其常见的不良反应为注射部位的肿胀、疼痛、瘙痒、红斑等，但也可导致感染、腹痛、咳嗽、眩晕及肝酶升高等少见不良反应[3]。近期我院收治1例该药物所致肝损伤患者，具体报告如下。

一、病例资料

患者男性，22岁，因“发现肝功能异常2个月余，纳差1周”于2018年8月14日入昆山市第一人民医院。既往史：AS病史2年余，曾长期口服甲氨蝶呤、维生素B1、柳氮磺吡啶及塞来昔布治疗。用药期间每2个月复查1次肝功能，均正常。

2018年4月1日患者因AS控制不佳就诊于上海长征医院，予停用口服药物，并开始行注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（强克，上海赛金生物医药有限公司，批号：S20110004）25mg，皮下注射，首次用药后未见不良反应。1周后治疗方案调整为50mg，1次/周。

2018年5月18日查肝功能：谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）分别为69U/L和46U/L。AS症状控制良好，将强克减量至25mg，1次/周，未行保肝、降酶处理。

2018年6月8日复查肝功能：ALT、AST分别升至105U/L和48U/L。因无不适症状，继续原方案治疗，末次给药时间为6月20日。该疗程共皮下注射强克12次，累计剂量450mg。

2018年7月17日复查肝功能：ALT、AST分别升至142U/L和66U/L。虽无不适症状，予以甘草酸二胺肠溶胶囊治疗。8月7日患者感乏力及食欲下降。

2018年8月11日复查肝功能：ALT、AST分别升至434U/L和191U/L，谷氨酰转肽酶（GGT）为158U/L。8月14日于昆山市第一人民医院感染科住院治疗。入院后予以静滴保肝、降酶药物处理。期间查抗核抗体系列、自身免疫性肝病抗体谱六项、甲状腺功能五项、甲/丙/戊/丁型肝炎抗体、乙型肝炎五项定量、EB病毒抗体及巨细胞病毒抗体均为阴性。铜蓝蛋白及铁代谢均无异常。HLA-B27为阳性。腹部超声未见异常。

入院查肝功能：谷丙转氨酶（ALT）为168U/L，谷草转氨酶（AST）为53U/L，总胆红素（TBil）为18.7μmol/L，直接胆红素（DBil）为8.0μmol/L，谷氨酰转肽酶（GGT）为147U/L，碱性磷酸酶（ALP）为130U/L，白蛋白（ALB）为43.3g/L。凝血功能：凝血酶原时间（PT）为11.3秒，凝血酶原活动度（PTA）为82%。

依据2015年中华医学会《药物性肝损伤诊治指南》[4]，考虑患者起病前曾有明确的肝损伤药物（强克）使用史，结合相关辅助检查，排除其他肝病，药物性肝损伤因果关系评估（RUCAM）为6分，ALT≥3倍正常值上限（ULN），综上入院诊断：药物性肝损伤、急性肝细胞损伤型。

期间患者复查肝功能转氨酶水平逐渐下降。2018年8月23日复查肝功能：ALT为57U/L，AST为24U/L，GGT为105U/L，其余各项正常。次日患者出院，院外继续口服甘草酸二胺肠溶胶囊治疗。2018年9月6日复查肝功能正常，停用保肝药物，此后连续2个月每月复查1次肝功能均正常。后患者再次就诊于上海仁济医院，因目前无不适症状，AS暂未予以治疗。

病程中患者肝功能指标变化详见下表：

二、讨论

本例患者应用强克治疗期间查肝功能异常，口服保肝药物及停止用药后肝功能损伤仍持续加重，结合相关检查及既往史，排除常见的病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、脂肪肝等因素所致肝损伤。刘娟等[2]统计2004年1月至2012年9月国内期刊，共报道数百例注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（益赛普，上海中信国健药业股份有限公司，批号：201601002）所致不良反应，其中肝损伤占8.5%。2017年张琴等[3]报道1例益赛普致轻度肝损伤。强克与益赛普属于不同厂家生产的同一种药物，均为依那西普的国产仿制药，且强克说明书中提及肝损伤的不良反应。本例患者药物性肝损伤因果关系评估（RUCAM）达6分，故考虑为强克所致的药物性肝炎。

肝穿刺活组织病理检查对不明原因肝损伤的诊断、鉴别诊断及预后判断有重要意义，其有助于明确肝损伤程度，判断有无慢性化趋势，是否合并其他原因引起的肝损伤。然而该患者拒绝肝穿刺检查，同时鉴于药物性肝损伤的肝穿组织病理学表现几乎涵盖了肝脏病理学的全部范畴，缺乏特异性[5]，因此本病例仍考虑为药物性肝炎。药物性肝损伤发生机制主要为直接肝毒性、特异质肝毒性、线粒体功能损伤、炎症反应等多方面。抗微生物药物是最常见的特异质肝毒性药物[6-7]，也有报道[8-9]分子靶向药物TNF-α抑制剂可诱导特异性药物反应。强克属于TNF-α 抑制剂，推测其所致的肝损伤为特异质肝毒性。

强克说明书提及可能引起肝功能损伤或谷丙转氨酶（ALT）水平升高，但通过对本院风湿免疫科的调查，均未发现强克所致肝损伤病例。一方面由于强克所致肝损伤属于罕见的不良反应（发生率为1/1000~1/10000），另一方面由于本院收治相关病例样本量有限，以至于既往未见相关肝损伤事件。

按照药物性肝损伤的推荐用药，住院期间予以静脉滴注甘草酸制剂、乙酰半胱氨酸及多烯磷脂酰胆碱治疗[5,10]，同时辅以卧床休息及低脂饮食处理，后患者复查肝功能基本恢复正常。临床工作中，患者行强克治疗前，应常规查肝功能，并尽可能查明患者是否已合并可能导致肝损伤的因素。此外，强克治疗期间应间隔多久复查肝功能，在何种程度肝损伤时需要减量或停药以及何时加用保肝、降酶药物等方面，均有待进一步研究。

本文作者为昆山市第一人民医院感染科潘高峰、傅茂英，安徽医科大学第一附属医院感染科郜玉峰。

参考文献：

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[2] 刘娟, 朱灿辉. 益赛普致不良反应统计分析 [J]. 临床医学工程, 2012, 19(12): 2258-2259.

[3] 张琴, 黄姗剑, 骆婷, 等. 注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白致轻度肝损伤一例 [J]. 药学服务与研究,
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[4] 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组. 药物性肝损伤诊治指南 [J]. 临床肝胆病杂志, 2015, 31(11): 1752-1769.

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