糖皮质激素的药理作用及其临床应用

糖皮质激素（GC）是一类具有多种生理与药理作用的药物，临床上广泛用于治疗各种内分泌及其它系统疾病。人体内天然的糖皮质激素为皮质醇（又名氢化可的松），由肾上腺皮质束状带合成及分泌。临床上为了增加疗效、减少副作用，还经常使用一些人工合成的皮质醇衍生物，如泼尼松、泼尼松龙（强的松龙）、地塞米松等。本文就糖皮质激素的主要生理、药理作用以及在临床上的应用作一概述。

一、糖皮质激素的分泌调控

人体内糖皮质激素的分泌受“下丘脑—垂体—肾上腺轴”控制，当垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌增加时，糖皮质激素分泌也增加；而当促肾上腺皮质激素分泌减少时，糖皮质激素分泌也减少。正常人体的促肾上腺皮质激素及糖皮质激素的分泌存在着昼夜节律，一般上午8时达到高峰，然后逐渐下降，至午夜最低，第二日清晨又逐渐上升，但“垂体—肾上腺”分泌的昼夜节律机制目前尚未完全明了。除昼夜节律之外，促肾上腺皮质激素的分泌还受到促皮质素释放激素（CRH）与精氨酸加压素（AVP）的调控。此外，其它一些因素也可影响其分泌，如心房肽（ANF）可通过抑制促皮质素释放激素，进而起到抑制促肾上腺皮质激素释放的作用；阿片肽也可抑制促肾上腺皮质激素的分泌；循环血中儿茶酚胺没有直接的促进促皮质素释放激素以及促肾上腺皮质激素分泌的作用，但中枢α1肾上腺素能受体的激活则是促皮质素释放激素分泌的重要因素。另外，糖皮质激素也可在垂体及下丘脑水平反馈抑制促肾上腺皮质激素以及促皮质素释放激素、精氨酸加压素等的合成与分泌。同时，糖皮质激素还可抑制促皮质素释放激素对促肾上腺皮质激素的兴奋作用。

各种应激刺激如损伤、烧伤、疾病、手术、低血糖、发热、低血压、运动、寒冷、抽烟等均可影响“下丘脑—垂体—肾上腺轴”的功能，使其分泌增加，其影响程度同刺激的强度成正比。

急性的心理刺激也可影响促肾上腺皮质激素以及皮质醇的分泌，如手术前、运动前的紧张心理，或紧张的脑力活动等。慢性焦虑及精神分裂症患者不一定都伴有皮质功能亢进症，而抑郁症患者多有皮质醇增高的表现。

应激引起皮质功能改变的机制目前尚未完全明了，可能是通过中枢神经系统作用于下丘脑，促使下丘脑分泌某些能促进促肾上腺皮质激素分泌的因子释放，如释放激素和精氨酸加压素。此外，白介素1,2,6及肿瘤坏死因子等在感染引起的促肾上腺皮质激素分泌增加的机制中也起着直接或间接的作用。

二、糖皮质激素作用的分子机制

糖皮质激素通过扩散作用或其它转运机制进入胞浆与其特异的受体结合。糖皮质激素受体位于胞浆中，与热休克蛋白（HSP90）形成异二聚体。当糖皮质激素与其受体结合后，受体构象发生变化。热休克蛋白从受体上解离下来，而与糖皮质激素结合的受体则转移入细胞核，并通过两种机制引起靶基因转录的改变。第一种机制是受体以二聚体形式作用于糖皮质激素反应元件（GRE）并进一歩引起靶基因转录的改变；第二种为激素—受体复合物作用于其他转录因子，并通过它们进一歩影响靶基因的转录。第一种机制中糖皮质激素反应元件位于受调控基因的启动子内，一般情况下，受体与糖皮质激素反应元件结合后往往引起靶基因转录的增加，有时受体与糖皮质激素反应元件结合后导致靶基因转录受抑制，这种糖皮质激素反应元件称为负性糖皮质激素反应元件（nGRE），如位于POMC基因启动子内的负性糖皮质激素反应元件可调控POMC基因的转录。第二种机制则往往引起靶基因转录受抑制，如糖皮质激素的抗炎作用、免疫抑制作用就是通过这种机制引起参与免疫调控的某些基因如胶原合成酶、白介质2等的转录减少，这些受糖皮质激素调控的基因的启动子中并没有糖皮质激素反应元件。事实上，这些基因是受另外一种被称为激活蛋白-1（AP-1）的转录因子调控的。这种转录因子是同Jun及Fos蛋白组成的二聚体，作用于特异的启动子顺序中，引起基因转录的改变，糖皮质激素受体可通过直接的蛋白质与蛋白质的相互作用抑制激活蛋白-1的活性。糖皮质激素受体还可通过相同的机制，作用于另一调控免疫系统多种基因转录的激活因子NF-kB的P65亚单位（也称为Rel-A），从而调控免疫系统的功能。

三、糖皮质激素的生理作用

1、对代谢的影响：

①糖代谢：

糖皮质激素可增加肝糖原异生，抑制外周组织对葡萄糖的摄取，同时还能增强胰高素及儿茶酚胺的作用，因此糖皮质激素可使血糖升高。此外糖皮质激素还能促进肝糖原的合成。

②脂代谢：

糖皮质激素能促进脂肪动员，使血游离脂肪酸增加，并增加酮症倾向。此外糖皮质激素分泌增加时，胰岛素分泌代偿性增加，可引起脂肪向心性分布。

③蛋白质代谢：

糖皮质激素可促进肝脏中蛋白质的合成，而对外周组织（如肌肉、皮肤、脂肪、淋巴组织、成纤维细胞等）则抑制其合成，促进分解，对脑和心组织无明显影响。长期使用糖皮质激素时，可引起负氧平衡，并能引起骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合不良，还能影响儿童的生长发育。

④水、电解质代谢：

对水、盐代谢的影响依糖皮质激素的种类、用量大小、机体的生理病理而有不同。糖皮质激素促进肾脏排出的钾，主要来自细胞内，而细胞内钾的丢失，会引起代谢性低钾性中毒，故在长期使用糖皮质激素的过程中要注意钾的补充。糖皮质激素对水平衡方面，不仅有增加肾小球滤过率和肾血流的作用，还存在抑制抗利尿激素的释放以直接对抗抗利尿激素的作用，促进“自由水”的排泄。此外，糖皮质激素对钙平衡也有明显作用，糖皮质激素不仅可通过减少小肠对钙的吸收降低血钙，还能够抑制肾小管对钙的再吸收，从而促进尿钙排泄。糖皮质激素减少钙的再吸收，是其抑制维生素D3的转化所致。

2、与其它内分泌激素的相互影响：

①甲状腺激素：

糖皮质激素能降低甲状腺对131碘的摄取、清除和转化，这些变化在给予促甲状腺激素后可以逆转。甲状腺激素也能影响糖皮质激素的清除，甲状腺功能亢进时，氢化可的松的灭活加速。

②甲状旁腺激素：

糖皮质激素降低血清钙浓度，甲状旁腺激素则升高血钙。甲状旁腺激素可拮抗糖皮质激素的降血钙作用。在原发性甲旁亢中，糖皮质激素的降血钙作用不明显，因此可用于鉴别其它原因所致的高血钙（如结节病），这些原因引起的高血钙易被糖皮质激素降低。

③生长激素：

糖皮质激素与生长激素对蛋白质代谢的作用是相互拮抗的，前者促进蛋白质分解，后者则有同化作用。

④胰岛素：

胰岛素可对抗糖皮质激素的多种作用，如后者抑制肌肉细胞摄取葡萄糖和氨基酸的作用、增加糖原异生过程中关键酶（人磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、丙酮酸羧化酶及6-磷酸葡萄糖酶）合成的作用，但均可被胰岛素所拮抗。

⑤盐皮质激素：

部分糖皮质激素具有盐皮质激素样作用。

⑥性激素：

各种人工合成的糖皮质激素对“下丘脑—垂体—卵巢轴”的影响各不相同，有些化合物（如泼尼松、氟美松）对月经周期的激素分泌很少有作用，而另一些化合物（如曲安西龙）则能明显影响卵巢的激素分泌。糖皮质激素也可影响雄激素的水平，每日口服地塞米松8mg，连续6d后，可抑制血浆雄烯二酮和睾酮水平，并阻断人绒毛膜促性腺激素促进睾酮合成的作用。

3、对骨骼的影响：

糖皮质激素一方面抑制蛋白质的合成、促进蛋白质分解，影响骨骼基质的形成；另一方面又促进钙磷排泄，使骨骼的矿物质不足。大量糖皮质激素对骨代谢的影响，既促进骨溶解，又阻碍骨形成。在糖皮质激素作用下，新骨形成和软骨发育皆受抑制，成骨细胞数目减少。因此，长期、大量糖皮质激素的应用可引起明显的骨质疏松症。

4、对心血管系统的影响：

生理剂量的糖皮质激素对维持正常心脏功能及血压是必需的，而大剂量的糖皮质激素反而可使心脏收缩力降低，心肌发生退行性变，还可引起高血压，血管脆性增加。此外，休克时使用极大剂量的糖皮质激素可使外周血管扩张、心肌收缩力加强。

5、对胃肠道的影响：

长期大剂量使用糖皮质激素，无论是皮质醇或人工合成的激素，都会使溃疡病的发生率增加，其原因有：①胃酸及胃蛋白酶产生过度；②胃粘液的组成发生变化，对胃粘膜的保护作用减弱；③胃粘膜细胞的更新减少；④胃粘膜平时无关紧要的小糜烂愈合延迟；⑤对组胺和迷走神经的分泌反应增强。

6、对中枢神经系统的影响：

糖皮质激素可作用于中枢神经系统，反馈性抑制促皮质素释放因子（CRF）的释放，此外糖皮质激素还可影响行为、情绪、神经活动及脑内生化过程。促肾上腺皮质激素、β内啡肽等对中枢神经系统活动也有影响，由于糖皮质激素可改变这些肽类激素的含量，因而糖皮质激素对脑的影响也可能和影响这些激素在脑中的水平有关。

①情绪：

糖皮质激素过多或过少都可引起情绪改变，有时甚而出现精神失常。使用糖皮质激素常有欣快、舒适感，部分可由于原来疾病的好转，但也可和原来的疾病无关。而库欣综合征病人多为抑郁，原发性慢性肾上腺皮质功能减退症患者则常为抑郁、抗拒性、易激惹、孤僻、淡漠。

②食欲：

原发性慢性肾上腺皮质功能减退症患者会食欲减退，糖皮质激素亢进者则会食欲增加。

③睡眠：

糖皮质激素过多可影响睡眠、易醒。

④感官刺激：

原发性慢性肾上腺皮质功能减退症患者对一些感官刺激如声音、味道的敏感性增强，而判断、辨别能力减弱。

⑤躲避行为：

糖皮质激素可使已获得的躲避习惯消失，和促肾上腺皮质激素及片段的作用相反。

⑥液体动力学：

糖皮质激素可影响中枢神经系统液体的动力学，长期糖皮质激素治疗可引起假性脑瘤综合征（良性颅内压增高）。

四、糖皮质激素的药理作用及其临床应用

1、抗炎作用：

糖皮质激素具有强大的抗炎作用，对于各种炎症反应包括感染与非感染性（免疫、物理、化学、肿瘤形成等）都具有明显的抑制作用。在炎症的急性阶段，若使用糖皮质激素，组织学上可以看到毛细血管的扩张、毛细血管的通透性明显降低，以致水肿、充血、血浆渗出、白细胞浸润现象均不显著，从而大大减少了炎症的症状。糖皮质激素的抗炎机制主要有：

①直接作用于血管或通过加强血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性，使血管收缩和通透性降低，渗出因此减少；

②抑制炎症组织合成及释放组胺、5-羟色胺、激肽、前列腺素等介质；

③稳定细胞的溶酶体膜，抑制或减少各种蛋白水解酶的释放；

④通过减少炎症介质的形成和释放，使白细胞的趋化作用减弱，使进入炎症区域的炎症因子大大减少；

⑤抑制成纤维细胞的增生、胶原沉积、新生毛细血管和瘢痕组织的形成，也可影响伤口的愈合。

2、免疫抑制作用：

包括防止或抑制细胞中介的免疫反应、延迟性的过敏反应，减少T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，并抑制白介素的合成和释放，从而降低T淋巴细胞向淋巴细胞的转化，并减轻免疫反应的扩展。糖皮质激素还能降低免疫复合物通过基底膜，并减少补体成分及免疫球蛋白的浓度。

3、抗毒作用：

细菌内毒素对人体有致病作用，可引起高热、乏力、食欲减退等毒血症状，糖皮质激素能缓和机体对各种内毒素的反应，减轻细胞损伤，缓解毒血症状。对于严重中毒性感染，如肝炎、伤寒、脑膜炎、急性血吸虫病及晚期癌肿时运用糖皮质激素，常具有良好的退热效果。究其原因，糖皮质激素主要是通过抑制下丘脑对致热原的反应，以及抑制白细胞致热原的生成和释放，从而发挥其抗毒作用。

4、抗休克作用：

糖皮质激素的抗休克作用，除与其抗炎作用、免疫抑制作用与抗毒作用有密切关系外，还与下列机制有关：

①抑制“溶酶体蛋白酶—心肌抑制因子”系统。大剂量糖皮质激素能稳定溶酶体膜，防止酸性蛋白水解酶的释放及心肌抑制因子的形成，从而阻断休克形成的恶性循环。皮质激素对已经形成的心肌抑制因子无破坏作用，故在休克晚期使用效果不佳；

②降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，改善微循环；

③保持毛细血管壁的完整性；

④防止血小板聚集和微血栓的形成；

⑤纠正休克时的代谢紊乱；

⑥阻碍内毒素和补体结合。

附：临床常用的糖皮质激素给药剂量