雷公藤的毒副作用及其减毒增效研究进展

雷公藤为卫矛科一年生藤本植物，又名断肠草、黄藤根等，是一种我国常见的有毒蜜源植物，广泛分布于长江以南各省区及西南各地的荒山坡、山谷灌木丛及树林下，云南山区5～7月份开花，福建建宁5月底开花，湖南城步6月下旬开花，蜜腺袒露在花盘上，泌蜜丰富。全株剧毒，在大旱之季其它蜜源植物泌蜜少时，蜜蜂会采集雷公藤蜜，未见毒害，但人吃了雷公藤蜜会中毒甚至死亡[1-3]。

雷公藤作为中国传统医学中一种常用中草药，已有700多年历史，具有活血化瘀、清热解毒、消肿散结、杀虫止血等功效。现代医学中雷公藤的应用也十分广泛，药理及临床研究证实，雷公藤具有抗炎、抗肿瘤、免疫调节及抗生育等作用，涉及内分泌系统、呼吸系统、皮肤科、眼科、妇科及其他领域[4]。20世纪60年代又将其应用于治疗风湿免疫性疾病，因其见效快、疗效确切而备受青睐，之后逐渐被西方学者认可[5]。随着雷公藤的临床应用越来越广，它的毒副作用也越来越受到人们的关注。据报道，雷公藤是近半个世纪以来发生中毒事件最多的中草药之一，其毒性在传统中草药中排第三，全株均有不同程度的毒性，嫩芽及叶最大，木质部最小，药用主要是去二层皮的根木质部[6]。据临床观察，雷公藤的毒副作用发生率为58. 1%，主要为生殖、内分泌系统和消化系统损害，其次为血液系统和皮肤粘膜损害，其中最突出的是对生殖系统的毒性作用，因此雷公藤在许多领域的应用受到限制。现对雷公藤的毒副作用及其研究概况综述如下。

一、雷公藤的成分

早在1936年，Zhao Cheng-gu首次从雷公藤根中提取出雷公藤红素（tripterine）[7]。迄今为止，已从雷公藤属植物中分离得大约100种成分[4]，主要是生物碱类、二萜类、三萜类、倍半萜类及多糖[8]。其中二萜类是主要毒性成分，其次是生物碱类。20世纪70年代，Kupchan MS等[9]分别以白血病细胞株L-1210和P-388为指针，从台湾产雷公藤中分离出雷公藤内酯醇、雷公藤内酯酮和雷公藤内酯二醇，英国City大学化学系1993年研究雷公藤的根提取物，发现其中含有大量可致雄性动物不育症的化合物，包括雷公藤内酯醇、羟内酯及其异构体[10]。美国Abbott Park，Abbott实验室1995年也利用MLR、HPLC、NMR等方法进行了雷公藤甲素、乙素的提取[11]。日本Tokushima大学于1999年提取出3种二萜类化合物，于2001年提取出9种新的倍半萜吡啶碱，即wilfornine A-wilfornine G[12-13]。林绥等[14]2005年从雷公藤根提取出4种二萜内酯，分别为16-羟基雷公藤内酯醇（16-hydroxytriptolide）、15-羟基雷公藤内酯醇（雷醇内酯triptolidenol）、雷公藤乙素（tripdiolide）、雷公藤乙素的差向异构体2-表雷公藤乙素（2-epitripdiolide）。

二、雷公藤的毒副作用

1、对肝脏的损害：

韦登明[15]对雷公藤及其单体的毒理病理学研究发现：雷公藤急性中毒对肝细胞有轻度毒性作用，有时可见肝细胞轻度脂肪变性，偶见灶性坏死。亚慢性毒性实验病理学研究发现，低剂量的雷公藤醋酸乙酯提取物对肝实质细胞无明显病理损害。山东省新泰市皮肤病防治所自1998年应用雷公藤制剂治疗胶原性疾病129人，发现约25%的人服药半月后出现单项谷丙转氨酶升高[16]。刘玉凤等曾报道用雷公藤治疗银屑病、类风湿性关节炎导致肝损害，出现黄疸、肝大、肝功能异常、肝炎标志物阴性。及时停用雷公藤药物，予以常规护肝、退黄等治疗，症状在7～14天消失，肝功能复原时间为14～26天[17]。

2、对胃肠的损害：

临床上最常见的雷公藤毒副作用表现为胃肠道症状，不同制剂的副作用发生率不同，急性中毒可引起胃肠道非特异性损伤。常见的症状有恶心、呕吐、食欲不振、胃痛、腹泻。丁虹等在动物急性中毒实验中发现中毒小鼠胃底部明显充血，肠道无规则散在溃疡[18]。

3、对肾脏的损害：

雷公藤制剂可引起肾损害，临床上表现为急性肾功能衰竭。国内曾报道5例急性雷公藤中毒的尸检资料中均出现中毒性肾小管坏死，甚至多发性肾乳头坏死，属于急性肾衰。陆钫等[19]也报道过服用雷公藤制剂导致急性肾衰的病例。周嘉陵等[20]认为雷公藤制剂对大于50岁的人主要副作用是肾功能损伤。威海市文登中心医院毕可波[21]曾报道，一名50岁男性患者因治疗类风湿性关节炎连续两日煎服雷公藤根（带皮），出现上腹不适、恶心、呕吐、腹泻，第7天出现血尿，第10天出现烦躁、神志恍惚、尿少，即入院。体检发现血尿素氮、肌酐明显升高，有频发早搏，肾活检示急性间质性肾炎，诊断为急性肾功能衰竭。

急性中毒动物实验结果显示：肾小管上皮细胞变性坏死，中毒性肾病症状表现明显。小鼠亚慢性雷公藤甲素中毒实验病理学研究发现，多数小鼠肾小球囊壁层上皮轻度增生，同时见中毒死亡者肾小球开始损伤，体积缩小，细胞成分减少，囊腔内蛋白液体漏出，说明雷公藤甲素对肾脏的损害可能是亚慢性中毒小鼠的主要死亡原因之一。孙蓉等[22]将雷公藤对大鼠肾毒性作了研究，发现雷公藤高、 低剂量组对大鼠肾脏造成不同程度的肾脏形态学改变，主要是高剂量组皮质肾小管内有大量的均匀红染物质，肾小管上皮可见浊肿，间质内淋巴细胞增多、血管扩张、部分肾小球囊扩张、毛细血管球缺血。低剂量组的管腔内红染物质明显少于高剂量组，肾小管上皮浊肿及其他病变也不明显。

4、对心脏的损害：

雷公藤及其制剂所致大鼠急性中毒实验发现，心肌损害较为明显，主要表现为多发性微小肌溶灶形成，灶内心肌纤维肿胀，分离或溶解，线粒体游离于分散的心肌纤维间。各种雷公藤制剂急性中毒的心肌损害中以雷公藤甲素的心肌损害最为严重。亚慢性中毒实验发现，小剂量雷公藤醋酸乙酯提取物对心肌细胞未见明显病理损害，而甲素引起的心肌损害也较其急性中毒轻[15]。

5、对生殖系统的损害：

雷公藤制剂的毒性对生殖系统的损害最为严重，长期使用雷公藤制剂会导致男性不育和女性闭经。唐永等报道雷公藤不同制剂治疗163例患者，其生殖系统不良反应发生率为44.2%。郜新江等[23]观察从雷公藤中分离的单体TW19对受精功能的影响，结果显示TW19可抑制豚鼠精子向前运动、获能、顶体反应以及穿卵能力，其抑制作用与剂量呈正相关。林元藻等[24]经实验研究发现，雷公藤甲素可明显降低睾丸中ACP活性和果糖含量，阻碍精子获能和其他活动。黄芒莉等[25]对雷公藤地上部分进行致突变性和致畸变性研究发现，高剂量组对胚胎发育有一定毒性，死胎率明显增高。

动物实验显示雷公藤对睾丸生殖上皮有损害作用，但其低剂量作用是可逆的。应用雷公藤总生物碱对大鼠生殖系统影响的研究发现 ，总碱作用的靶细胞是精子细胞和精母细胞，且能干扰大鼠睾丸初级精母细胞内DNA的合成。甲素亚慢性中毒时，睾丸病变明显，表现为睾丸萎缩，各级生精细胞变性、坏死、数量减少，其中以精子、精母细胞和次级精母细胞最敏感，实验结果还表明，甲素对睾丸具有蓄积毒性[15]。

吴建元等[26]就雷公藤片对小鼠睾丸组织的毒性作用做了专门研究。雷公藤片长期毒性实验表明，用药组小鼠附睾精子畸形率显著提高，精子头尾分离、无钩、颈尾弯曲、无定形现象显著增多。光学显微镜检查发现，给药组小鼠睾丸组织生精小管内初级精母细胞和精子明显减少，精原细胞和支持细胞也有所减少。管腔内可见蜕变脱落的生精细胞，尤其是圆形精子细胞较为多见，少数管腔内可见多核巨细胞，并出现严重的生精上皮细胞排列紊乱。此外，还可显著抑制核转录因子NFkB的表达，雷公藤对睾丸的影响可能是导致不育的原因之一。

6、对血液系统的损害：

雷公藤煎剂临床应用中，可引起患者白细胞及血小板减少，停药后可恢复。动物实验发现，雷公藤及其制剂在小剂量时均可引起实验动物白细胞减少，大剂量可引起白细胞及红细胞减少，尸检病理检查可发现骨髓抑制。雷公藤甲素对人体外周血淋巴细胞的毒理学研究发现，中剂量甲素可引起混合培养的淋巴细胞数目减少。B淋巴细胞和T4淋巴细胞对甲素毒性作用较为敏感。林建峰[27]发现雷公藤内酯醇能诱导血栓性浅静脉炎，同时炎症反应又导致血小板、白细胞和纤维蛋白沉积而形成血栓，说明雷公藤内酯醇对细胞具有毒性。

7、对免疫器官的损害：

黄光照等在雷公藤毒理病理学研究中指出：雷公藤及其制剂所致大鼠急性中毒实验可见免疫器官中淋巴组织受损表现，大鼠淋巴器官萎缩和淋巴组织内淋巴细胞坏死，数目减少，淋巴细胞坏死以脾小结、脾索等B淋巴细胞分布区域最明显，也可累及脾动脉周围淋巴鞘、 胸腺等T淋巴细胞分布区域。这种损害与免疫功能的抑制呈平行关系。雷公藤醋酸乙酯提取物亚慢性中毒实验病理学研究发现，大鼠脾小结、颌下淋巴结的淋巴小结萎缩，淋巴细胞数目减少[15]。

8、局部刺激的毒性：

丁伟等[28]所做的雷公藤甲素的毒理研究动物实验显示，0.5mg/L、2.5mg/L、10mg/L不同浓度的滴眼液单侧滴眼未见局部刺激反应，但在光镜、电镜下，高浓度组角膜上皮中重度损害，中浓度组角膜上皮轻中度损害，低浓度基本未见损害。林建峰等[29]在雷公藤内酯醇的局部刺激实验中发现对完整皮肤和破损皮肤均引起明显的红斑和水肿反应；病理组织学检查，表皮真皮呈炎症反应，对破损皮肤的刺激强于完整皮肤。中、大剂量（2.22mmol/L、4.44mmol/L）可引起小鼠耳廓明显肿胀，小剂量（1.11mmol/L）局部皮下注射可引起大鼠足跖肿胀，炎症反应于注射后3天达到高峰。以上实验说明雷公藤内酯醇具有局部刺激作用，且诱导的炎症反应不能为其自身的抗炎作用所拮抗。

三、减毒增效的研究

雷公藤制剂的毒副作用给其临床应用带来很大困扰，故对其减毒增效方法的研究就显得非常重要。有学者采用中药复方配伍的方法降低雷公藤制剂的毒性，例如梁文波等[30-31]用“五子四物瓜石汤”（WT）的小剂量复方与雷公藤多苷（GTW）合用，动物实验表明可对抗GTW对生殖系统的毒副作用，且抗炎和免疫调节作用优于等剂量的GTW。杨静娴等[32]实验研究发现：与单用GTW相比，自拟中药复方WT可使睾丸重量明显增加，精子数明显升高，精子活率显著提高，其中大剂量可完全对抗GTW对生殖上皮的损害，使睾丸结构完全正常，血清睾酮维持于正常水平。罗雪芹等[33]以溶血素抗体生成和睾丸萎缩为指标，观察了不同配伍的中药对雷公藤制剂的减毒增效作用，通过大量筛选性研究发现，不同配伍的中药复方可达到不同程度的减毒增效目的。杨静娴等[34]还研究了WT对GTW所致大鼠及小鼠消化系统毒性的对抗作用，发现中剂量WT可显著对抗GTW所致大鼠食欲减退、腹泻及体重下降，并能显著解除GTW所致小鼠小肠推进性蠕动的抑制。张玉等[35]研究发现：以适量的甘草、 白芨与雷公藤组成复方，能对抗雷公藤的免疫抑制，减少其对胃肠粘膜的刺激作用。张磊等[36]经实验证明：白芍总苷和雷公藤的联合使用不但提高了治疗类风湿性关节炎的疗效，并且降低了单一使用雷公藤对肝脏的损害。目前雷公藤治疗类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等自身免疫性疾病的关键在于病人不能耐受而影响长期维持治疗，小剂量中药复方与雷公藤的联合使用则能使雷公藤扬长避短，延长病人的耐受时间，达到更好的治疗效果。

雷公藤最初的应用剂型是汤剂，然后出现了合剂、冲剂、糖浆剂、胶囊剂、丸剂、片剂等剂型[37]。上世纪70～80年代上市雷公藤多苷片、雷公藤片，90年代后雷公藤的制剂研究发展迅猛，特别是在缓释、控释方面的研究，对提高雷公藤的疗效，降低毒副作用产生了重要作用。武汉第九制药厂采用固体分散剂和阻滞剂制成雷公藤缓释片，患者服后30%的药物在胃内吸收，70%在肠道释放，既保持了有效血药浓度，又显著降低了消化道的副反应。将雷公藤叶的萃取物用β-CD包合，制成的雷公藤微囊片，释放缓慢并可保证疗效，有效地克服了雷公藤叶的毒性。雷公藤双层栓进入肛管后，空白层首先溶化，形成液态基质屏障层，防止药物层溶化后药物向上扩散，避免了相当一部分药物由上静脉经门肛系统吸收，而直接从直肠中、下静脉和肛管静脉绕过肝脏，进入大循环。该药生物利用率高，对肝及胃肠道毒性小，对不便口服的患者，是一种良好的给药途径[38]。滴丸是指固体与液体药物与载体加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中。熔融物由于表面张力作用收缩冷凝而成球状的一种固体分散体。戴寿荣等[39]研究了滴丸剂对雷公藤减毒增效的作用，发现滴丸剂的毒性较低，对胃肠道刺激性较片剂低。

雷公藤属植物的化学成分复杂，其有效成分的研究至今尚不彻底。对雷公藤的有效成分和毒性成分的研究是雷公藤制剂减毒研究的首要条件，也是研制高效低毒现代中药的前提。上世纪90年代初，为降低雷公藤的毒性，人们开始研究对雷公藤有效成分进行氧化或修饰，成功地将雷公藤内酯醇氧化为雷公藤内酯酮，并通过修饰雷公藤内酯醇得到了双萜内酯及毒性较小、无致突变作用的雷公藤氯内酯醇、雷公藤溴内酯醇。吕燮余等从雷公藤中分得雷公藤内酯醇的衍生物——雷公藤氯内酯醇（tripchlorolide），发现其毒性较甲素小，疗效较甲素高。于德泉等对雷公藤甲素进行结构改造，成功获得雷公藤氯内酯醇，并以实验证明雷公藤氯内酯醇具有与甲素近似的免疫活性，而毒性有所降低。马鹏程等对雷公藤甲素和雷公藤内酯酮进行结构修饰，实现了雷公藤氯内酯醇的半合成[40]。1997年，Kutney[41]提出了由脱氢松香烯酸合成双萜类似物的合成路线，研究表明双萜类似物的酶催化产物——异雷酚内酯能提供一系列新二萜烯类化合物，其中的醌类环氧化合物具有抗癌和免疫功效。Yang等[42]首次完成了（-）雷公藤内酯醇，（-）雷公藤内酯酮，（-）雷酚内酯，（-）雷醌内酯酮对映选择体的全合成。

四、分子机制研究

雷公藤制剂毒性主要表现在对生殖系统的损害上。吴建元等[26]研究了雷公藤片对小鼠睾丸组织毒性的分子机制，结果发现：雷公藤片可降低睾丸组织结构型eNOS的表达。一氧化氮合酶（NOS）是内源性NO合成的限速酶，其中结构型eNOS的表达具有调节血流、抑制血小板聚集、抑制白细胞粘附、防止血管痉挛、维持器官血流量，防止肝细胞缺血坏死，达到保护组织细胞的作用。雷公藤降低eNOS的表达，从而导致睾丸组织微循环障碍。

Bcl-2和Bax是两类功能相反的基因，Bcl-2抑制调亡，Bax促进凋亡。睾丸活检组织中Fas-L的表达情况与凋亡的发生一致。通过免疫组织化学法，发现给药组小鼠睾丸组织中Bax及Fas-L的表达较对照组明显上调，而Bcl-2基因的表达在对照组和给药组睾丸组织的表达都不明显，可见雷公藤通过一系列途径诱导Bax和Fas-L的基因表达，促进睾丸组织生精细胞和精子细胞的凋亡是其生殖毒性的主要原因之一。

NFkB是1986年由Sene和Baltimore首次发现的转录调控因子，能与B细胞中免疫球蛋白轻链（k）增强子结合并具结构性转录激活活性。其上调表达可导致靶基因的大量激活，包括细胞因子、趋化因子及结构蛋白，引起多种病理过程，过度持久的抑制也将导致细胞生长的抑制和调亡及免疫状态的异常。雷公藤能显著抑制正常睾丸组织NFkB的表达，导致睾丸组织凋亡相关基因表达上调，引起组织凋亡。对NFkB表达的抑制作用，既是其发挥抗炎效应的作用靶点，也是其产生毒副作用的因素之一。

细胞凋亡是具有独特细胞形态和生物化学变化的细胞死亡方式，同时受到自身基因的调控。无论在维持机体免疫功能的稳定，还是免疫性疾病的发生中，细胞凋亡都有重要作用。1997年杨俊伟等[43]首次发现雷公藤内酯醇（甲素）能引起人外周血已活化的淋巴细胞发生凋亡。免疫细胞的过度凋亡是免疫功能降低的途径之一。Fas和Fas-L通常被认为是致死基因，它们的相互作用往往导致表达Fas的细胞发生凋亡，通过对Fas和Fas-L的调控可以控制细胞凋亡。鲍一笑等[44]研究表明，经雷公藤红素作用于HMC-1细胞后，Fas呈现先升后降的变化，Fas低水平表达，Fas阳性率下降与凋亡率增加有关，Fas可能是雷公藤红素诱导HMC-1细胞凋亡的途径。

五、雷公藤野生资源的开发利用现状

20世纪80年代初期发现雷公藤的疗效后，许多药厂纷纷生产此产品，使野生雷公藤资源迅速减少。斯金平等[45]对雷公藤资源现状作了调查研究后发现：以前盛产雷公藤的浙江、福建、江西、湖北等地的野生资源都面临枯竭。四川、云南、贵州等地的雷公藤属植物昆明山海棠资源亦正在锐减。东北雷公藤分布于吉林和辽宁的长白山，朝鲜和日本也有分布，尚未开发利用，野生资源也未被破坏，但分布区较小，资源蕴藏总量不多。浙江省恩德制药有限公司2002年开始在浙江新昌、 丽水进行雷公藤GAP（Good Agriculture Practice）基地建设实验，美国国立肿瘤研究所等国外科研单位也在福建泰宁建立了雷公藤基地。雷公藤的扦插育苗技术基本成熟，至2004年全国已建立雷公藤种植基地两万余亩，但栽培技术严重滞后，而且研究队伍十分薄弱。因此，应加强野生资源保护与管理，充分利用种植资源，选育雷公藤优良品种，加强人工栽培技术研究，并建立雷公藤GAP基地。

六、雷公藤开发研究的趋势

我国从1977年开创用雷公藤治疗肾炎，最初用的是原生药汤剂，之后用雷公藤多苷片。雷公藤甲素是Kupchan等由雷公藤中分离出的一种二萜内酯三环化合物，并作为抗白血病药物申请了专利[46]。

我国雷公藤制剂的研究，目前仍停留在药物的加工工艺和毒性控制上，药用部位主要是根部。随着药物的开发利用，野生雷公藤资源明显供不应求。建议朝以下方向开发：①变野生为家种。用种子繁殖，于春季育苗、点播或条播，采集两年以上的根入药。②开发雷公藤茎、叶等地上部分，扩大资源利用率。谭官屏等将雷公藤根、茎、花和叶的免疫药力作用进行比较，结论是作用相似，而茎、叶提取物作用更强。茎、叶提取物的毒性比根部大，抗炎镇痛作用更强。③进行组织培养和化学合成。植物细胞组织培养和化学合成是雷公藤资源开发的一个新的研究动向。上世纪80年代起，人们由组织培养法得到并分离雷公藤内酯醇、雷公藤内酯二醇、蛇藤醇生物碱等物质。之后有人根据二萜烯的产生，对建立细胞流水线进行了详细的分析，并建议了三环氧衍生物雷公藤内酯二醇的生物合成路线[47]。Kutney等用植物组织培养法，把雷公藤甲素、乙素的产量分别提高了3倍和6倍。另外，美国斯坦福大学报告了雷公藤甲素和雷公藤酮的化学合成[48]。目前雷公藤的研究已从粗制研究逐渐走向单一化合物研究，从分散研究走向重点研究。

七、讨论

雷公藤作为一种常用药物，具有如此高的毒副作用发生率，在许多方面限制了它的应用，对患者的安全也是一种威胁。在越来越多的国内学者对雷公藤的毒性开展深入研究的同时，也有许多国外学者加入到这个行列中，现在美国、法国、日本、德国等国家已建立了多家独立的研究机构[4]。

雷公藤制剂除在治疗类风湿性关节炎、 强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、 肾病等自身免疫性疾病中得到广泛应用外，在抗癌、抗肿瘤、抗同种移植排异反应中也有非常显著的作用[49]。雷公藤制剂不够规范，各家药厂所生产的药物组分及有效成分含量也不相同，影响了其副作用发生率。但对于维持治疗，或作为诱导治疗的辅助药物，雷公藤都不失为一种疗效肯定、副作用、适应症广的免疫抑制剂[46]。

如本文所述，雷公藤制剂对消化系统、泌尿系统、生殖系统及血液系统均有不同程度的毒性，其大多数毒副作用与剂量有关，所以雷公藤制剂的应用剂量非常重要。雷公藤的毒性多数是可逆的，停药后可恢复，其毒性在一定程度上限制了患者的用药，影响了治疗效果，故而对于雷公藤制剂的减毒增效研究在今后显得尤为重要。利用多种治疗手段结合、中药复方配伍、改变剂型或改变给药途径及结合现代生物技术对降低雷公藤制剂的毒副作用有广阔前景。

此外，现阶段对雷公藤毒性的分子机制研究较少，虽然国内外学者已从雷公藤属植物中提取出上百种单体，对其结构进行了详细分析，但对于其分子层次上的作用机制并没有太多研究。而我国目前的研究主要针对雷公藤的药理机制，为了更深刻地认识雷公藤的毒性机制，在应用中扬长避短，对于雷公藤毒性的研究还有待进一步深入。

参考文献：

[1] 徐万林编著. 中国蜜源植物. 哈尔滨 :黑龙江科学技术出版社 , 1983.

[2] 柯贤港. 蜜粉源植物学. 北京 :中国农业出版社 , 1995,5.

[3] 龚一飞. 养蜂学. 福州 :福建科学技术出版社 , 1981.

[4 ] Qin Wan-zhang. Lin Jian. Advance of the Research on Tripterygium wilfordii Hook f. to a New Height CJM, 2005, 11 (2) : 87-88.

[5] Chen BJ. Triptolide, a novel immunosuppressive and anti-inflammatory agent purified from a Chinese herb Tripterygium wilfordii Hook f. Leuk Lymphoma, 2001, 42 (3) : 253-265.

[6] 童静 ,马瑶 ,吴建元 ,等. 雷公藤长期毒性作用及其时间节律性研究. 中药材 , 2004, 27(12) : 933-935.

[7] Yang Fang. Progress of botanical resources, chemical ingredient and pharmacological study of Tripterygium wilfordii. CJM, 2005, 11(2) : 89-96.

[8] 王朝虹 ,张吉林 ,何毅 ,等. 高效液相色谱法测定血浆中雷公藤甲素和雷公藤酮. 中国法医学杂志 , 2004, 19(5) : 268-270.

[9] 张凡 ,李援朝. 雷公藤内酯醇的结构修饰研究进展. 药学学报 , 2004, 39(10) : 857-864.

[10] Matlin SA, Belenguer A, et al. Male antifertility compounds from Tripterygium wilfordii Hook f. Contraception, 1993, 47(4) : 387-400.

[11] Gu W Z, Chen R, et al. Isolation, purification, and characterization of immunosuppressive compounds from tripterygium: triptolide and tripdiolide. Int. J. Immunopharmac,1995, 17 (5) : 351-359.

[12] Duan H, Takaishi Y, et al. Immunosuppressive Diterpenoids from Tripteygium wilfordii. J Nat Prood, 1999, 62(5) : 1522-1525.

[13] Duan H, Takaishi Y, et al. Immunosuppressive sesquiterpene alkaloids from Tripteygium wilfordii. J Nat Prood,2001, 64(5) : 582-587.

[14] 林绥 ,于贤勇 ,阙慧卿 ,等. 雷公藤中的二萜内酯类成分. 药学学报 , 2005, 40 (7) : 632-635.

[15] 韦登明 ,黄光照. 雷公藤及其单体的药理和毒理病理学研究进展. 中药材 , 2003, 26(12) : 894-897.

[16] 和西云. 雷公藤制剂毒副反应的观察和护理. 泰山卫生 , 2002, 29(1) : 35.

[17] 杨小红 ,张伟程. 雷公藤制剂的应用及其副作用. 中医药临床杂志 , 2004, 16(5) : 511-512.

[18] 喻丽珍 ,卞慧敏. 雷公藤毒副作用的研究进展. 黑龙江中医药 , 2005, 2: 52-54.

[19] 陆钫 ,张德星 ,田树敏. 雷公藤多苷中毒引起的急性肾衰1例. 上海医学 , 1996, 19(5) : 20.

[20] 周嘉陵 ,朱琦 ,杨小凌 ,等. 雷公藤制剂副作用的临床观察. 中国中西医结合杂志 , 1999, 19(2) : 77-79.

[21] 毕可波. 煎服过量雷公藤根致急性肾功能衰竭1例. 滨州医学院学报 , 1999, 22 (5) : 484.

[22] 孙蓉 ,吴旭东 ,刘建伟 ,等. 雷公藤、关木通、益母草对大鼠肾毒性的比较研究. 中药药理与临床 , 2005, 21(2) : 26-28.

[23] 郜新江 ,曹霖 ,石其贤 ,等. 雷公藤单体（TW19）对豚鼠精子获能、顶体反应和精卵融合的抑制作用. 中国男科学杂志 , 1998, 12(3) : 139-142.

[24] 林元藻 ,彭少君 ,陈世红 ,等. 雷公藤甲素对大鼠睾丸组织代谢的影响. 武汉大学学报 (自然科学版 ) , 1999,45(2) : 200-202.

[25] 黄芒莉 ,夏义武 ,吴亦帆 ,等. 雷公藤地上部分的致突变性和致畸性研究 · 癌变 · 畸变 · 突变 , 2001, 13 (3) :169-171.

[26] 吴建元 ,肖玉玲 ,丁虹 ,等. 雷公藤片对小鼠睾丸组织的毒性作用及其分子机制研究. 中药材 , 2005, 28 (3) :207-210.

[27] 林建峰 ,朱惠 ,郑幼兰 ,等. 雷公藤内酯醇诱导的血栓性浅静脉炎. 海峡药学 , 2001, 13 (3) : 35-37.

[28] 丁伟 ,伍桂军 ,陈家祺 ,等. 雷公藤甲素的毒理研究. 眼科研究 , 1999, 17 (5) : 343-345.

[29] 林建峰 ,朱惠 ,郑幼兰 ,等. 雷公藤内酯醇的局部刺激作用. 中国临床药理学与治疗学 , 2000, 5 (2) : 133-136.

[30] 梁文波 ,黄彩云 ,张学梅 ,等. 中药复方对抗雷公藤多苷的毒性的研究II.对抗雷公藤多苷对雌性大鼠生殖系统的影响. 中草药 , 1999, 30 (8) : 607.

[31] 梁文波 ,胡薇 ,刘俊平 ,等. 中药复方对抗雷公藤多苷的毒性的研究III.对雷公藤多苷抗炎作用的影响. 中草药 , 1999, 30 (12) : 916.

[32] 杨静娴 ,徐红 ,韩国柱 ,等. “五子四物瓜石汤”对雷公藤多苷所致雄性大鼠生殖系统毒性的对抗作用及其机制研究. 中草药 , 2002, 33(7) : 632-634.

[33] 罗雪芹 ,刘家玉 ,陈东辉 ,等. 对雷公藤的减毒增效的研究. 中药药理与临床 , 2002, 18 (1) : 17-18.

[34] 杨静娴 ,韩国柱 ,徐红 ,等. “五子四物瓜石汤”对抗雷公藤多苷所致消化系统毒性的研究. 中药药理与临床 ,2002, 18 (2) : 35-37.

[35] 张玉 ,陈伟. 甘草和白芨对抗雷公藤所致胃粘膜刺激及免疫抑制作用的实验研究. 中国药师 , 1999, 2 (4) :174.

[36] 张磊 ,周艳丽 ,刘维. 白芍总苷联合雷公藤多苷治疗类风湿性关节炎增效减毒临床疗效观察. 天津中医药 ,2005, 22(3) : 207-208.

[37] 刘强 ,周莉玲 ,李锐. 雷公藤制剂研究概况. 中国药学杂志 , 1997, 32 (2) : 68-72.

[38] 王玉玺 ,李汉保. 雷公藤制剂的研究进展. 中草药 ,1997, 28(1) : 52-55.

[39] 戴寿荣 ,靳晓青 ,沈越 ,等. 滴丸剂对雷公藤减毒增效的实验研究. 现代中药研究与实践 , 2003, 17 (5) : 32-33.

[40] 曹敏 ,孙荣奇 ,吴达俊 ,等. 中药雷公藤的研究进展. 中成药 , 1996, 18(4) : 40-42.

[41] Kutney J P, Han Kang. Studies with plant cell culture of the Chinese herbal plant, Triptergium wilfordii, Synthesisand biotransformation of diterpene analogs. Heterocycles,1997, 44: 95-104.

[42] YangD, Ye X Y, Xu M. Euantioseletive total synthesis of (-)-triptolide, (-)-triptonide, (+)-triptophenolide, (+)-triptoqunonide. J Org Chem, 2000, 5 ( 7) : 2208-2217.

[43] 杨俊伟 ,陈朝红 ,刘栋. 雷公藤内酯醇通过细胞凋亡阻止人T细胞增殖. 肾脏病与透析肾移植杂志 , 1997, 6(3) : 205.

[44] 鲍一笑 ,张琳珍 ,李莉 ,等. Fas可能是雷公藤红素诱导HMC-1细胞凋亡的途径之一. 中国免疫学杂志 , 1999,15(2) : 62-64.

[45] 斯金平 ,阮秀春 ,郭宝林 ,等. 雷公藤资源现状及可持续利用的研究. 中药材 , 2005, 28(1) : 10-11.

[46] 黎磊石 ,刘志红. 应用雷公藤治疗肾炎二十五载的体会. 肾脏病与透析肾移植杂志 , 2003, 12 (3) : 246-247.

[47] 曹伟平 ,杨更亮 ,张红医 ,等. 雷公藤有效成分制备的研究进展. 中草药 , 2002, 33(2) : 186-188.

[48] 罗湘凯 ,余华 ,万卫红. 雷公藤开发利用研究概况. 江西中医学院学报 , 1992, 4(2) : 59-61.

[49] 吴李鸣 ,罗晓玲 ,郑树森. 雷公藤内酯醇在器官移植中的研究进展. 国外医学外科学分册 , 2005, 32 (4) : 300-303.