强直性脊柱炎的肺部受累与病变表现

强直性脊柱炎（AS）是一种系统性炎症性疾病，骶髂关节、脊柱和髋关节等中轴关节炎症为AS的主要表现，但AS也常累及到眼（葡萄膜炎）、皮肤（银屑病）、肠道（炎症性肠病、肠源性反应性关节炎），或引起外周疾病。关节外表现往往会延误患者的治疗，并影响预后，因此AS的关节外表现不容忽视，应当引起充分重视。

肺部受累为AS后期常见的关节外表现，其发生率报道不一，自1.5～30%不等[1]，但典型病变多见于疾病后期，Rosenow等[2]报告其发病率仅1.3%。临床上部分患者胸、肺X线检查病损已明显，但呼吸系统的症状仍少，缺乏特异性，易被病人及医生所忽视。值得注意的是AS患者死于呼吸系统疾患是正常人群的2～3倍，因而应充分认识AS肺部病损，研究有效的防治措施，防患于未然。

1949年Hamilton首先描述2例AS患者双上肺慢性渗出性病变及肺纤维化，此后临床医生对AS的肺部表现有了越来越多的关注。AS肺部受累临床上可无明显症状，也可有咳嗽、咯痰、气短，有时见咯血。随着AS肺部病变的发展，胸椎强直、肋椎及胸肋关节炎症可能会使AS患者胸廓扩张受限，严重时出现胸闷。部分AS患者可出现双肺尤其是肺尖纤维化、囊性变以至空洞形成，进而引发肺部二重感染、自发性气胸、阻塞性呼吸睡眠暂停综合征等严重并发症，此时AS患者的肺功能会进一步受损。此外也有胸膜增厚粘连，肺门及膈顶模糊，以及条状肺膨胀不良等症状，但不多见。因此归纳地来看，AS的肺部受累与病变表现主要在于：①胸廓硬变；②肺上部囊性纤维化。

一、胸廓硬变

主要症状为胸痛，发病数年甚至十数年才开始出现，但也有少数病例早期就有胸痛。

1、症状：

疼痛常发生于双侧胸上部，以胸锁关节、肋胸关节、柄胸联合以及胸骨上段多见，有因前胸痛以“心绞痛”就诊者。疼痛深吸气时加重，也可因咳嗽或喷嚏时胸痛加剧而被误诊为“胸膜炎”。患者上胸壁、胸骨、锁骨头及肋软骨感觉过敏，诉有触痛和压痛，柄胸联合受累时局部肿胀发热。上述胸、锁骨所处三角区的关节痛极少见于其他关节病，是诊断AS胸廓受累硬变的可靠依据。

2、体征：

柄胸联合红肿，有触、压痛，有时胸锁关节、肋胸关节也肿痛；上胸壁感觉过敏，可有触痛；胸骨、肋软骨有压痛，须同白血病及Tietze′s病鉴别。随着病情进展，受累锁骨头有小凸起，柄胸联合也可摸及有触痛的粗隆。病人胸廓扩张度均≤2.5cm。

3、X线检查：

胸廓受累的X线征象往往先于临床症状，胸廓变扁、平。多数病人首次就诊胸透可见肋间呼吸活动受限，肋骨吸气时的提升度及提升角不同程度减少，膈肌运动则基本正常，二者形成鲜明对照。二次曝光技术可令患者取直立后前位，在同一X线软片，分别于肺总量（TLC）及残气量（RV）位置按常规条件曝光。于锁中线测量同一肋骨以及膈肌在二次曝光成像的距离，可见肋骨明显移动受限。我们将AS患者的肋骨呼吸提升度和提升角与150名正常人从性别、年龄上配对对照，发现其差异非常显著，并随病程和AS的严重程度加大。X线尚可见AS患者柄胸联合关节间隙变窄，最终消失，使柄胸融合，其发生率4倍于无脊柱关节病者。有报道AS患者超过35岁以后，几乎100%可见柄胸联合异常。

4、肺功能检测：

肺总量（TLC）及肺活量（VC）下降，约为预计值的70～80%，残气量（RV）增加30%，补呼气量（ERV）变化不大，1秒量（FEV1）及1秒率（FEV1/VC）也达预计值82～85%。肺容量中改变最明显为补吸气量（IRV），Hart测量21例AS，其IRV均值为1.93L，比预计值下降71%，提示AS使胸廓活动尤其是吸气运动受限。最大吸气压（PImax）和最大呼气压（PEmax）的下降比肺容量的变化更加明显，仅及预计值的56%[3]，清楚地说明AS呼吸肌肌力的减退要明显大于肺容量的损失，这是因肌腱、韧带、骨附着点炎症以及肋间肌萎缩所致。有研究者使用震荡技术（FOT）测知AS患者总呼吸阻力（Rrs）和呼吸阻抗（Xrs）均随胸廓顺应性下降而增加[4]。

二、肺囊性纤维化

肺囊性纤维化比胸廓硬变发生较晚，多数于病程15～20年以上，发生率约1.3～10%[5]。但也有在AS早期发病的报告[6]。

1、症状：

起病缓慢，半数病人无明显症状，随着病情的进展，渐觉胸闷、气短，劳累加重。时伴零星咳嗽，间有少量白粘痰，但因缺乏特异性易被认为慢性支气管炎。部分病人病变发展较快，双上肺纤维化，出现囊性变，甚至有空洞形成。此时咳嗽加重，痰量增多，气促明显，可有咯血，临床上有难以同肺结核鉴别的病例。晚期肌腱、韧带、骨附着点炎症加重，肋椎、肋胸关节融合固定，肋间肌萎缩，胸廓活动受限，肺功能进一步受损，此时易继发呼吸道感染。肺部感染一旦发生，治疗较一般肺炎困难，病程也长，部分可致呼吸衰竭而死亡，也有因咯血致死的报道。

2、体征：

开始体征不明显，胸廓扩张度减少，环状软骨至胸骨切迹距离增大，常大于患者自身三横指，肺界下移，双上肺呼吸音低，合并感染及出血时上肺可闻中、小水泡音和痰鸣音，感染严重时有紫绀、气促等表现。

3、X线检查：

透视见上肺呼吸运动减弱，吸气相上肺透亮度低于下肺，呼气相反之，多数病人横膈运动相对增强。胸片见双上肺有程度不同的纤维条索影和絮状影，密度中等，边缘多数清晰，其中可有小囊状透光区，偶可出现空洞，壁薄，规则，圆形或椭圆形，除非合并感染，周围一般无点状阴影，并无钙化影及播散灶。

4、发病机制：

肺是结缔组织丰富的器官，含大量弹力蛋白（elastin）纤维、胶原和网硬蛋白（reticulin），这些物质在炎症机制的影响下，其化学成分和物理结构发生改变时即可引起水肿、纤维变性、血管病变，最终导致纤维化。AS病人肺活检以及尸检标本，可见早期为非特异性的肺胞间质炎症，有巨噬细胞（AM）、淋巴细胞（L）、浆细胞（P）和中性细胞（N）浸润。这些炎症细胞释放重要的体液产物，其中有与肺纤维化有直接关系的纤维细胞（Fc）趋化因子和游走因子。近年发现肺间质Fc可产生和合成透明质酸和III型胶原肽，活检标本见III型胶原明显增加和胶原沉积，这是肺组织对免疫损伤所产生纤维化反应的重要病理特征，其结果是肺囊性纤维化。

但为何AS肺囊性纤维化几乎完全仅累及上肺呢？长期以来，大部分研究者认为AS由于肋胸、肋椎关节等部位的附丽性病变，肋间肌萎缩导致双上肺通气不良，而中下肺由于膈肌的良好代偿未受影响，因而上肺对多种损伤因子抵御和清除功能减退导致病变。但Farquhar等对8例AS胸廓硬变患者，吸入锝99气溶胶后进行闪烁扫描，发现微粒沉积从肺尖至肺底逐渐增加，24小时衰减绝对计数与志愿对照组并无明显差异[7]，说明AS患者肺部的微粒清除功能并无异常变化，故单以胸廓硬变来解释双上肺易受病损并不令人满意。

近年国内外不少研究认为AS的发病可能与克雷白杆菌（KP）有关[8]。克雷白杆菌除存在于肠道外，也是肺部感染，尤其是40岁以上男性肺部感染的常见细菌。其最常见的发病部位为肺上叶，特别是右上叶。引起肺炎的病理特点主要在于组织的破坏性，肺泡受累后迅速破坏，4天内即可形成空洞或多发性小脓腔。同时，肺间质纤维组织增生活跃，易于机化。AS肺囊性纤维化也常见于40岁以上男性，其部位和形态与克雷白杆菌肺炎后残留的纤维增生及空洞十分相似，因此有理由推测AS患者肺部感染KP后，其原有高滴度的血清抗克雷白抗体（AKPA）在病灶处不但与KP，而且同HLA-B27有关的抗原成分产生免疫反应，进而导致局部肺组织病损。

此外，国外研究发现AS患者血清IgA-α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）复合物升高与关节外表现密切相关。最近Eulry[9]报道AS患者如果其α1-AT的等位基因为M4M4表型时，可能为肺易受损的风险因子。无论通过何种炎症机制（感染或免疫），受损肺组织由于AM释放白三烯β4（leukotrine β4）之类的中性细胞吸引剂，导致中性细胞的积聚和激活，释放出中性细胞弹性蛋白酶（NE），NE使肺泡间质中结缔组织的主要成分裂解，直接损害肺实质细胞。抑制NE是α1-AT的主要功能，AS患者除可能因α1-AT缺乏，或因被抗α1-AT IgA所结合，或α1-AT的等位因基变异，使其失去与NE结合而使后者灭活的功能外，其α1-AT的活性部位尚可由进入肺内的细菌如KP等释放的弹性蛋白酶所裂解而失活，使其不能对肺部面临的NE负荷提供保护作用。正常人α1-AT血清水平为11μmol/L，下呼吸道上皮衬液（ELF）约为1.0～1.5μmol/L，如低于以上数值，或其表型突变，则可能会发生肺部病损[10,11]。

三、治疗

胸廓硬变影响呼吸功能的治疗，应以功能锻炼为主，药物治疗为辅。国内外研究证明在指导患者作腰、髋等关节锻炼的同时，如能指导其作呼吸锻炼，可明显改善胸廓扩张度和肺活量，轻度改善胸廓顺应性。其操作简单，患者可站位，也可坐位，双手抱头，用鼻缓慢作补吸气量（IRV）吸气，短时憋气后再经口鼻呼出，每分种8～12次，共15～30分钟，每日2～3次。对胸痛明显或呼吸功能受影响者，可给非甾类抗炎药，其减轻胸痛、抑制附丽性病变炎症，增加胸廓扩张度及肺活量的作用是肯定的。

α1-AT缺乏者目前有3种可选择的治疗方法：①刺激肝细胞生产分泌α1-AT，可使用达那唑（danazol），即2,3-异恶唑-17-α乙炔基睾酮，亦可用他莫昔芬（tamoxifen），能有效提高血清α1-AT的水平，但对酶等位基因的风险变异者无效。②直接使用由混合人血清提纯α1-AT静注，60mg/kg每周1次，或250mg/kg每月1次，可使α1-AT达11μmol/L；也可用10mg雾化吸入，每12小时1次，持续1周，可使ELF达1.0μmol/L。③使用分泌性白细胞蛋白酶抑制物（SLPI），目前SLPI已可由重组DNA技术获得，其雾化吸入对AS肺部病损有一定的保护作用[11]。

AS合并KP肺部感染时可选用头孢霉素及氨基甙类抗生素，但尚无资料表明治疗可减少AS患者肺部病损的发生率，结论有赖进一步观察。

参考文献：

[1]曾庆馀主编.强直性脊柱炎和其它血清阴性脊柱关节病.北京华夏出版社,1994.34～36.

[2]Rosenow EC,Strimlan CV,Muhm JR,et al.Pleuropulmonary manifestations of ankylosing spondylitis,Mayo Clin Proc,1977,52:641.

[3]Vanderschueren D,Decramer M,Vandendaele P,et al.Pulmonary function and maximal transrespiratory pressues in ankylosing spondylitis,Ann Rheum Dis,1989,48(8):632～635.

[4]Van Noord JA, Cauberghs M,Van de Woustijne KP,et al.Total respiratory resistance and reactance in ankylosing spondylitis and kyphoscoliosis.Eur Respir J,1991,4(8):945～951.

[5]蒋明,朱立平,林孝义主编.风湿病学.北京科学出版社,1995.941～964.

[6]Ferdoutsis M,Bouros D,Meletis G,et al.Diffuse interstitial lung disease as an early manifestation of ankylosing spondylitis.Respiration,1995,62(5):286～289.

[7]Farquhar DR,Chamberlain MJ,McCain GA,et al.Clearance of inhaled particles in ankylosing spondylitis,Ann Rheum Dis,1989,48(12):974～977.

[8]Ebringer A.Ankylosing spondylitis is caused by Klibsiella.Rheum Dis Clin North Am,1992,18:105.

[9]Eulry F,Marotel C,Lechevaliel D,et al.Respiratory involvement in ankylosing spondylitis:relations to alpha-1-antitrysin and tobacco consommation.Rev Rhum Ed Fr,1994,61(6):405～414.

[10]Koh WH,Dunphy J,Calin A,et al.Atypical antineutrophil cytoplasmic antibodies in patients with ankylosing spondylitis.Br J Rheumatol,1995,34(7):695～696.

[11]McElvaney NG,Hubbard RC,Birrer P,et al.Aerosol administration of alpha-1-antitrypsin to suppress the burden of active neutrophil elastase on the resperatory epithelial surface in cystic fibrosis.Lancet,1991,337:392～394.