病例报告：脊柱关节炎合并白塞病全消化道受累1例

脊柱关节炎（SpA）是一组相互关联的多系统炎性疾病，通常以中轴、外周关节及周围软组织炎症为主要临床特征，也可伴有关节外表现，如葡萄膜炎、尿道炎、皮肤损害、肠道病变等。在临床实践中，SpA合并肠道黏膜病变，通常更多归类为炎性肠病关节炎。然而近年随着国际上该类疾病临床报道的增多，发现合并肠道黏膜病变的SpA并非均为炎性肠病关节炎，也有部分患者实际为SpA合并白塞病肠道受累。现报道我院1例合并白塞病全消化道受累的SpA患者，结合其诊治过程并对相关文献复习总结，旨在提高临床风湿科医师对类似病例的关注。

一、病例

患者，男性，54岁，主因“反复口腔溃疡伴发热15年，下腰背痛3年余”于2017年5月收治入院。15年前患者无明显诱因出现口腔溃疡，为多发，创面疼痛明显；伴有发热，体温波动于37~38°C，可自行降至正常；否认外阴溃疡、眼睛疼痛、畏光、流泪、视物模糊等不适，否认光过敏、脱发及红斑，无关节肿痛；曾于当地诊所就诊，治疗不详。此后反复发作，每次发作多伴发热，且发热与口腔溃疡平行，以中低热为主，多为2~3个月发作1次，每次持续1~2周，但未予重视；病程中无腹痛、腹泻。

3年余前，患者无明显诱因出现下腰背疼痛不适，休息后加重，活动后减轻，严重时双侧腹股沟区域疼痛明显，影响活动；否认足跟痛，未诊治。4个月前，患者再次口腔溃疡伴发热，于当地医院就诊，给予安乃近、氯霉素治疗，其中安乃近每日3g口服，服药2周后患者突发呕血、便鲜血，就诊于附近医院，具体诊断不详，予以输血、止血等对症治疗后缓解。

1个月前，患者于北京某三甲医院再次就诊，查血常规示血红蛋白78g/L（正常范围130~175g/L），小细胞低色素贫血，白细胞及血小板未见异常；C反应蛋白14.6mg/L（正常范围≤3mg/L）；HLA-B27阳性，HLA-B51阴性；免疫球蛋白及补体未见异常。查骶髂关节CT示双侧骶髂关节面硬化、模糊，关节间隙变窄，双侧骶髂关节面下可见囊性低密度区（详见图1）。入院前5日，患者门诊完善抗内皮细胞抗体1:40，ANA谱阴性，抗中性粒细胞抗体阴性，为进一步诊治收入我院。

既往史：13年前行扁桃体切除术，有血制品输注史；高血压病史10年，口服硝苯地平缓释片，血压控制可；饮酒史20余年，相当于乙醇30~50g/日；无吸烟史。

入院查体：体温37.0°C，脉搏76次/分钟，呼吸18次/分钟，血压128/76mmHg；慢性病容，皮肤黏膜色泽苍白，心肺腹未见异常；枕墙距20cm，指地距10cm，腰部左右侧弯欠佳，双侧4字试验阴性。

实验室检查：血常规示白细胞6.6×10⁹/L，血红蛋白70g/L，血小板429×10⁹/L，红细胞压积23.8%，网织红细胞百分比0.97%；铁三项示铁3.50μmol/L，总铁结合力57.8μmo/L，不饱和铁54.3μmol/L，转铁蛋白饱和度6.1%；贫血三项示维生素B12 295pg/ml，铁蛋白6.8ng/ml，叶酸6.6ng/ml；血钾2.95mmol/L；便潜血阴性；C反应蛋白14.3mg/L；HLA-B27阳性；抗人球蛋白综合试验示抗人球广谱M弱阳性，抗人球免疫球蛋白IgG、IgM弱阳性。

胃镜检查：胃底大弯侧可见5枚金属钛夹残留，其间可见一白色溃疡瘢痕，周围黏膜纠集；胃体光滑、色稍白，胃角、胃窦黏膜光滑、色白，前壁可见一痘疹样糜烂，质软，蠕动好；十二指肠球腔无畸形，未见糜烂、溃疡，十二指肠降段未见异常（详见图2）。综上，慢性非萎缩性胃炎伴糜烂，幽门螺杆菌阴性。

胃镜病理检查：（胃窦）胃幽门腺型慢性萎缩性胃炎伴活动性，肠上皮化生阴性，幽门螺杆菌阴性。

肠镜检查：因患者入院后出现间断腹痛，右下腹为著，压痛明显，无反跳痛、肌紧张，疼痛时伴低热，遂安排肠镜检查。结果显示回盲瓣呈唇形，持续开放，下唇小肠侧可见一处溃疡，大小0.8×1.2cm，覆清洁白苔，边界清楚，周边红晕；横结肠可见一处白色癜痕；回肠末段可见两处环形溃疡，大小2.5×1.5cm、2.0×1.5cm，清洁、薄白苔，周围黏膜发红；距肛门15cm直肠乙状结肠交界可见一处山田II型息肉，大小0.6×1.0cm，表面光滑，色同周围（详见图3）。综上，末段回肠多发溃疡（性质待查，不排除白塞病），结肠息肉（内镜黏膜切除术）。

肠镜病理检查：回肠末端小肠黏膜糜烂，溃疡形成，肉芽组织增生，大量淋巴浆细胞、较多中性粒细胞和组织细胞浸润；回盲瓣小肠黏膜慢性炎，固有层深部为主，伴溃疡及肉芽组织形成，淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞及个别多核巨细胞浸润，腺体形状不规则，部分间质疏松；横结肠黏膜组织、形态大致正常；距肛门15cm管状腺瘤，低级别。综上，不排除白塞病，伴直肠管状腺瘤。

诊断：①脊柱关节炎；②白塞病；③高血压病；④缺铁性贫血；⑤低钾血症。

治疗：给予琥珀酸亚铁200mg、每日3次纠正贫血，氯化钾缓释片1g、每日3次补钾。另一方面，考虑患者存在SpA但同时存在近期消化道大出血病史，仅予沙利度胺50mg、每晚1次口服，以改善病情。在完善肠镜发现回肠黏膜溃疡后，沙利度胺剂量调整为75mg、每晚1次口服。在排除活动性肝炎、结核感染及肿瘤后，加用依那西普25mg、每周1次皮下注射。3天后，患者腰背痛症状明显缓解，未再有发热、口腔溃疡及腹痛复发。2周后，患者复查血红蛋白升至89g/L，血钾升至4.1mmol/L，C反应蛋白降至2.9mg/L，治疗好转出院。

随访：出院后，患者继续予以沙利度胺75mg、每晚1次口服，依那西普50mg、每周1次皮下注射，琥珀酸亚铁100mg、每日3次方案治疗。1.5个月后，患者来院复查血常规示血红蛋白113g/L，血小板258×10⁹/L，网织红细胞百分比1.42%；C反应蛋白2.8mg/L；肠镜检查示回盲瓣明显变形，持续开放，下唇可见红色溃疡瘢痕，回肠末端可见两处线性溃疡瘢痕（详见图3）。考虑患者病情稳定，依那西普减量至25mg、每周1次，1个月后减量为25mg、每2周1次，满4次后减量为25mg、每4周1次。第2次出院后至今已1年，患者仅口服沙利度胺治疗，未再有发热、口腔溃疡、腹痛、腰背痛等不适。

二、讨论

1、白塞病（BD）的临床诊断标准：

本例患者炎性腰背痛3年余，实验室检查HLA-B27阳性，影像学可见骶髂关节面侵蚀破坏，考虑SpA诊断成立。但在腰背痛发生前，患者已存在反复多发口腔溃疡15年，病程中常伴发热，于我院住院之前无腹痛、腹泻表现，住院期间首次发生腹痛，随后肠镜发现回盲部多发溃疡，镜下溃疡特征不符合典型的克罗恩病，却倾向于白塞病溃疡，然而就时间发生的先后顺序和病变特点，似乎用SpA继发肠道受累的一元论并不合理。但如果用白塞病继发骶髂关节受累的一元论解释，患者却又缺乏诸如外阴溃疡、针刺反应等除口腔溃疡外白塞病诊断标准中的其他重要临床特征，因而患者也不能确诊为白塞病，所以用白塞病的一元论解释也不合理。综上，本例患者考虑SpA诊断明确，合并白塞病肠道受累的可能性大。

2、脊柱关节炎（SpA）的临床诊断标准：

SpA患者通常以15~30岁青壮年起病多见，家族倾向性较显著。而本例患者出现腰背痛时年龄却大于40岁，且否认脊柱关节病家族史，因此患者入院之初对我们诊断AS造成一定干扰。即便如此，尚不能排除患者隐匿起病，既往腰背痛症状较轻或长期耐受可能。有报道称一些患者由于处于SpA早期阶段，或持续未分化达不到SpA诊断标准而被忽视，这或许会导致对整个SpA流行程度的低估[1]。此患者3年余前出现较明显腰背痛，且疼痛特点为活动后改善，休息不能缓解，夜间疼痛显著，查体时脊柱轻度前曲，左右侧弯欠佳，炎性指标C反应蛋白升高，HLA-B27阳性，类风湿因子阴性，骶髂关节CT可见关节面“虫蚀样”病变，符合2009年国际SpA评价工作组（ASAS）分类标准，故SpA诊断成立。

3、白塞病（BD）肠道受累与克罗恩病（CD）的鉴别诊断：

白塞病肠道受累的发生率受地区、种族等差异影响，往往波动较大，既往有研究报道其发生率仅为1.1%，近年有研究者在对白塞病肠道受累的回顾性研究中统计其发生率为22%[2-3]。白塞病的肠道受累以回肠末端多见，但62.9%的患者并无明显胃肠道不适症状[3]。白塞病肠道受累的诊断需与炎性肠病（IBD）积极鉴别，IBD主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），从病变部位上UC以直肠和乙状结肠受累最为常见，CD则以回肠末端最为常见，但重症患者均可出现全消化道受累；从症状上UC以腹泻最为多见，CD则以右下腹痛最为多见。本例患者既往无长期腹泻表现，新发右下腹疼痛，肠镜提示病变在回肠末端及回盲部，故该患者的白塞病肠道受累更应与CD进行充分鉴别。

首先，本例患者入院前15年来无反复右下腹疼痛的临床表现，而以反复口腔溃疡伴发热为长期主要表现，实验室检查炎症指标C反应蛋白、血小板显著升高，以及对系统性血管炎有一定提示意义的抗内皮细胞抗体阳性，以上证据均支持患者的白塞病诊断。其次，从肠道溃疡特征上来看，CD溃疡以末段回肠及邻近结肠多见，可累及肠壁全层，早期表现为鹅口疮样病变，随着病情发展可逐渐形成裂隙溃疡，呈“鹅软石”样病变，而本例患者肠道溃疡虽出现于回肠末段，但溃疡呈环形，边界清晰，苔面清洁，溃疡孤立而深大，更符合白塞病肠道受累的特征。综上，本例患者病程中虽无结节红斑、外阴溃疡、眼炎等表现，且针刺反应阴性，但反复多发痛性口腔溃疡，伴发热，多次检查C反应蛋白、血小板升高，抗内皮细胞抗体阳性，并结合肠镜所见的溃疡受累部位及形态特点，更支持白塞病肠道受累的诊断，而并非为CD。

4、白塞病（BD）与脊柱关节炎（SpA）共病的治疗：

追溯历史，其实早在20世纪60~70年代有学者就认为白塞病与SpA有着诸多的临床相似性，甚至认为白塞病属于SpA范畴[4]。随后数十年，白塞病一度与SpA归为完全不同的两种疾病。近年来，随着免疫学和遗传学的突飞猛进，越来越多的证据提示这两种疾病确实存在着诸多共性，再度让其关联性成为研究热点。在病因学研究中，越来越多的研究认为白塞病和SpA有着共同的易感基因，比如两病同属主要组织相容性复合体MHC-I类基因强相关的疾病，内质网氨肽酶ERAP1和白细胞介素IL-23R介导的炎症同时参与了这两种疾病的发生[5-8]。国内外关于SpA合并白塞病的病例已有数十例报道，其中报道主要以AS合并白塞病为主，而合并白塞病肠道受累的病例尚未见报道[9-11]。

目前，白塞病的治疗药物主要有糖皮质激素、沙利度胺、免疫抑制剂、生物制剂等。白塞病肠道受累作为白塞病的特殊亚型，2016年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）更新了对白塞病肠道受累的治疗建议：病情急性加重者考虑激素联合免疫抑制剂治疗；重症和难治性患者则考虑TNF-α抑制剂。SpA治疗方面，非甾体抗炎药（NSAIDs）和TNF-α抑制剂是中轴型SpA的重要用药，而外周关节受累明显的SpA推荐较多的则是柳氮磺吡啶。目前SpA合并白塞病的案例报道十分少见，但就当前的常用的治疗策略中，这两种疾病常用的治疗药物中有着显著的交叉，例如沙利度胺、依那西普均可使患者的两种疾病获得改善。通常在确诊白塞病伴肠道受累时应首选糖皮质激素，但本例患者近期有消化道出血病史，且胃部尚有钛夹残留，应警惕消化道再次大出血的风险，故治疗过程中我们并未将糖皮质激素作为首选。

实质上，在本例患者的治疗方案中，沙利度胺治疗SpA为非适应证用药，推荐级别为Class II b；而TNF-α抑制剂依那西普对白塞病的治疗则为超适应证用药，本例患者之所以选择依那西普，而非单抗类生物制剂，是因为患者经济情况难以承受单抗的价格，而依那西普在国内已有多种生物仿制药。此外，有研究表明沙利度胺实为作用相对较弱的TNF-α抑制剂，可能通过选择性促进TNF-α mRNA降解、减少TNF-α的合成，从而对AS起到一定疗效作用[12]。早在2002年黄烽等[13]便提出了沙利度胺对于难治性AS具有治疗前景；2010年国内AS诊疗指南指出，沙利度胺可改善部分男性难治性AS患者的临床症状，降低血沉、C反应蛋白水平；近年来亦有临床研究发现沙利度胺续接依那西普治疗AS，较NSAIDs及柳氮磺吡啶可以更有效控制病情并降低复发[14]。同时，沙利度胺对白塞病肠道受累可起到很好的临床缓解作用，且安全性良好。结合考虑SpA与白塞病在发病机制上均有TNF-α参与，故给予依那西普治疗SpA的同时，还可以兼顾白塞病的治疗。就本例患者的治疗效果而言，从症状的快速改善到肠道溃疡的快速愈合，有效减少了溃疡出血穿孔的风险，无疑这一获益来源于TNF-α抑制剂；从近6个月的随访来看，患者停用依那西普后，这两种疾病的病情依然稳定未复发，均得益于沙利度胺与依那西普相似的作用机制。

三、结语

我院应用依那西普成功治疗了SpA合并白塞病肠道受累的患者，因患者明确诊断的SpA在白塞病肠道受累的危重期选择了具有SpA适应证的依那西普治疗，而正是因为依那西普又使得患者的白塞病肠道受累得到了及时的控制及快速缓解。这一少见病例的治疗，可能为临床白塞病肠道受累患者的治疗决策以及沙利度胺在SpA治疗中的地位，起到双重的借鉴意义。

本文作者为广西国际壮医医院风湿病科唐杰，北京大学国际医院风湿免疫科徐婧、李记、石连杰。

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