南方医科大学：强直性脊柱炎的临床分期探析

强直性脊柱炎属中轴型脊柱关节炎，其主要病理为骶髂关节破坏及脊柱肌腱附着点炎。既往临床重点观察患者的骶髂关节骨质破坏及骨性融合程度，忽略评估腰背部肌肉、筋膜及韧带的阶段性病变，比如脊柱小关节及腰椎旁肌的脂肪样变及纤维化等，及其与脊柱活动受限的相关性，因此强直性脊柱炎的临床分期仍有待完善。笔者根据临床症状、骶髂关节、腰椎椎体及脊柱小关节、腰椎旁肌群及其筋膜与周围韧带的病理特点，提出强直性脊柱炎临床可分为隐匿期、炎性浸润期、脂肪化生期、纤维性强直期、骨性强直期、代偿期6期，旨为强直性脊柱炎的临床治疗提供新的思路。

正文

自国际脊柱关节炎协会（ASAS）公布2009年ASAS分类标准[1]，指出脊柱关节炎（SpA）可分为中轴型（ax-SpA）和外周型（pSpA）两类，前者包括强直性脊柱炎（AS）和放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA），此疾病分类沿用至今。随后数年AS和nr-axSpA的关系曾被掀起讨论[2-4]，nr-axSpA属ax-SpA的亚型或AS的早期阶段尚未有定论。2015年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）公布的诊断指南[5]称AS为放射学阳性中轴型脊柱关节炎（r-axSpA），2019年中国研究型医院学会关节外科学专业委员会公布的《中轴型脊柱关节炎诊断和治疗的专家共识》[6]及美国风湿病学会（ACR）联合美国脊柱炎协会（SAA）公布的《强直性脊柱炎和放射学阴性中轴型脊柱关节炎治疗指南（更新版）》[7]的AS疾病分类与2009年ASAS标准一致。

一、AS的病因病机

AS病因复杂，普遍认为与遗传因素相关。近年有学者发现，AS病理机制为骨髓间充质干细胞的HLA-B27异常排列后通过p-IRE1/sXBP1通路调控RARB/TNAP轴，使组织内TNAP表达增高，诱导病理性骨赘形成[8]，此为AS的病变要点。

二、AS临床分期的研究背景

目前，AS的病因病机和免疫治疗成为研究热点，而有关AS临床分期的研究甚少。自1984年修订版纽约标准（mNY标准）[9]公布以来，将临床表现、骶髂关节的放射学表现作为AS诊断依据，并将骶髂关节病变程度作为AS的分级标准。然而，骶髂关节病变程度可不平行于髋关节和脊柱及其周围软组织病变，即使AS患者的骶髂关节已发生骨性融合，脊柱活动也可为正常或轻度受限。因此，判断AS临床分期时应综合评估患者的临床症状、腰椎椎体及脊柱小关节、腰椎旁肌群，及其筋膜与周围韧带等病变，而不应局限于骶髂关节病变。

虽然早年学者Gordon等[10]发现，AS患者可有竖脊肌及多裂肌的肌肉萎缩而无骨赘增生、脊柱椎体方形变及骶髂关节融合等病变，但是过去数十年的研究重点观察AS骨质破坏及骨赘增生的病理机制，鲜有研究探讨AS患者腰背部肌肉、筋膜及韧带的阶段性病变与脊柱活动受限的相关性，可见AS临床分期仍有待完善。

曾有学者根据AS患者的血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）水平和BASDAI评分大致分为活动性和非活动性[11]，以及2019年ACR/SAA《强直性脊柱炎和放射学阴性中轴型脊柱关节炎治疗指南（更新版）》提及的活动期和稳定期，但对于现有的AS分期仍相对含糊，未能反映AS的阶段性病变。近年有研究[12]提出，评估骶髂关节和脊柱病变在判断ax-SpA是否处于活动期的准确度优于单独观察骶髂关节病变，这提示评估AS病情和临床分期时应同时观察脊柱及骶髂关节病变。

三、AS的临床分期

1、隐匿期：

患者的临床症状较轻且无特异性，一般表现为轻度腰背部疼痛，或仅有持续性腰背部的疲乏感，部分患者可无明显症状，临床上难以确诊。AS隐匿期的腰部症状与其他腰部疾病及泌尿生殖系感染等疾病的腰部疼痛相似，而常被误诊为腰椎间盘突出、腰肌劳损[13]。但腰背部疼痛症状持续3个月以上伴有晨僵的患者，应高度考虑患有AS的可能，临床上应予以重视。

2、炎性浸润期：

AS患者椎旁肌群及筋膜、脊柱小关节的滑膜组织等软组织逐渐出现无菌性炎症反应，局部组织的炎性细胞浸润及充血水肿，病变部位多位于脊柱韧带、肌腱附着点及骶髂关节，此时一般无脊柱和外周关节的活动受限。此期临床症状以炎性腰背痛（IBP）为主，患者一般因炎性疼痛而减少肌肉和关节的主动活动，此为痛性强直，疼痛严重者可影响睡眠及生活。其诊断要点包括发病年龄<45岁、隐匿起病、活动后症状改善、休息后症状无改善、夜间疼痛，符合其中4项者即可诊断为IBP。IBP一般难以通过生化指标如ESR和CRP确诊[14]，但仍可使用生化指标观察AS患者的炎症程度，判断患者是否处于炎性浸润期。

此时行MRI检查可见椎体边缘的肌腱附着点炎、前纵韧带的密度增高及骶髂关节炎，一般显示为T1WI低信号、T2WI及STIR高信号等异常。AS炎性病灶大致可分为骨髓水肿和骨炎、滑膜炎、附着点炎、滑囊炎4类，其中骨髓水肿和骨炎为急性骶髂关节炎的诊断依据[15-16]。此外，AS患者常出现翼状韧带、齿突尖韧带炎症和寰枕关节滑膜炎[17]，因此颅颈交界区的炎性病变可作为评估AS炎性浸润期的指标。

近年超声影像学的应用有利于观察AS肌腱附着点炎，其客观性及准确度较体格检查高，且有助于了解AS的阶段性病变，为AS临床分期奠定基础。如肌骨超声显示AS患者肌腱附着点的增生水肿、回声减少、异常血流信号等，以及超声微血流成像技术（SMI）显示活动期AS患者骶髂关节的血流显示率及丰富程度均高于非活动期AS患者[18-19]，这提示AS肌腱附着点炎、骶髂关节滑膜组织的血管增生和炎症病灶的异常血流可作为AS炎性浸润期的诊断依据。

3、脂肪化生期：

炎症反应过程中，炎性细胞长期浸润于骶髂关节、脊柱及椎旁肌、筋膜、韧带、滑膜等软组织，炎性细胞因子通过抑制前脂肪细胞的分化作用及增加脂解作用，减少软组织的脂质储存，导致血清游离脂肪酸增加和组织的异常脂肪沉积[20]。此时，行骶髂关节MRI可见病灶呈现T1WI及T2WI高信号、STIR低信号[21]，并出现滑膜增厚及脂肪病灶。另有研究观察ax-SpA患者行依那西普注射液治疗的病情变化，发现患者的炎症反应缓解后MRI显示脊柱和骶髂关节的脂肪病灶面积亦未有增加[22]，可见炎性渗出物的机化应为脂肪病灶形成的重要原因。

4、纤维性强直期：

纤维性强直期的炎症反应较前3期轻，但长期的炎症反复损伤AS患者的骶髂关节、脊柱及髋关节，其中椎间盘内的正常组织逐渐被水肿性纤维瘢痕组织取代，骨髓部分亦可见纤维性组织增生。此外，炎性细胞因子介导肌肉、筋膜、肌腱、韧带等软组织纤维化，使脊柱椎旁肌的脂肪浸润及萎缩[23-24]，其中转化生长因子-β1（TGF-β1）诱导肌肉组织发生纤维样变、脊柱小关节形成纤维性粘连，同时肌肉组织在修复过程中沉积钙盐，最终使腰背部肌肉逐渐僵硬，可显示为肌肉的体积减小。

鉴于以上认识，笔者总结临床经验及个人体会，首先提出纤维性强直期的概念。该期相应的临床表现为脊柱活动轻度障碍、指地距异常、晨起时出现明显的腰背肌僵硬感，触诊时可感觉肌肉弹性明显下降[25]。常规治疗一般可缓解AS患者的炎性疼痛症状，但其腰部活动仍然受限。此后有研究指出，AS患者可出现黄韧带的弹性纤维减少及腰椎旁肌的肌纤维萎缩。由于病变的韧带和肌肉富含活动度稍逊的胶原纤维，使其弹性减弱[26]，即为AS患者腰背肌僵硬的重要原因。此时行影像学检查示，脊柱小关节间隙清晰，可无椎体的骨桥形成或仅见1~2个椎体边缘轻度骨质增生。

5、骨性强直期：

随着AS病情发展，脊柱韧带及腰椎旁肌群等脊柱周围软组织的成纤维细胞在炎症细胞因子介导下出现钙沉积，脊柱椎体边缘逐渐形成病理性骨赘，最终发展为竹节样脊柱，此为骨性强直。近年研究发现多条与AS炎症相关的信号通路，但至今尚无统一结论。曾有数项研究指出，韧带的胆碱代谢异常使胆碱含量减少、韧带成纤维细胞的白细胞介素-6（IL-6）促进膜联蛋白A2的表达和巨噬细胞诱导滑膜成纤维细胞的CCL19/CCL21表达增加，以及棘上韧带的TGF-β1、骨形态发生蛋白-2、转化生长因子3型受体的高表达等均为AS骨性融合的潜在病理机制[27-30]。此外，韧带组织的基质金属蛋白酶-3高表达及蛋白聚糖含量减少，导致胶原纤维的异常排列及成纤维细胞的钙沉积[31-32]，最终使韧带骨化而形成病理性骨赘。

近年学者对AS骨赘形成的病理机制有进一步的研究。炎症过程中韧带组织的间充质细胞聚集和嗜中性粒细胞浸润，诱导IL-17A及肿瘤坏死因子抑制核转录因子-κB受体活化因子配体和Dickkopf相关蛋白1的表达，使血管翳侵袭骶髂关节的滑膜、相邻椎体间的肥大软骨细胞体积增加，最终形成骨赘。相关的病理性新骨形成机制包括软骨内成骨、直接或膜内成骨和软骨细胞胞外基质钙化的软骨化生等[33-36]。

此时中轴关节周围的肌肉、肌腱及韧带广泛钙化，骨间发生融合，使关节间隙变窄，关节腔逐渐消失，可见脊柱椎体边缘、骶髂关节的骨性融合，关节活动严重受限。此时行常规X线可见骶髂关节骨质破坏程度属1984年mNY标准的IV级，而脊柱椎体病变属改良的Stoke强直性脊柱炎脊柱评分（mSASSS）标准的第3级病变，脊柱椎体边缘可见骨桥形成。由于骶髂关节一般已经破坏或完全融合，此期以骶髂关节骨质破坏和骨性融合程度评估AS病情已不合适。此外，骶髂关节融合与脊柱活动功能无直接相关性，因此评估AS骨性强直期患者的病情时应重点观察脊柱活动度。

6、代偿期：

AS的骨性融合使脊柱活动功能永久丧失，常导致AS患者胸椎后凸增大、腰椎前凸减小和骨盆后倾增大，使人体的矢状面失去平衡，患者需要消耗更多能量以维持身体姿势。此外，胸椎后凸畸形使胸腔容积减小，压迫器官，导致患者呼吸、吞咽、消化功能受限；而腰椎前凸减小容易导致腰部疼痛及站立行走时出现活动障碍[37]。虽然患者可本能地调节尚未完全骨化的周围关节及肌肉活动度，并通过骨盆后旋、髋关节过伸、膝关节屈曲等动作维持人体平衡和视线水平，但是长期的代偿性活动将增加腰背部肌肉的负荷，加重腰背部疼痛症状，导致躯干前倾和步态异常，降低AS患者的生活质量。

四、小结与展望

AS病因病机复杂，病情缠绵难愈，晚期病变容易导致关节畸形及活动障碍，致残率甚高，然而至今尚无根治方法。AS临床分期可根据临床症状、骶髂关节、腰椎椎体及脊柱小关节、腰椎旁肌群及其筋膜与周围韧带的病理特点归纳为隐匿期、炎性浸润期、脂肪化生期、纤维性强直期、骨性强直期和代偿期6期。评估AS病情时应重视患者的临床症状如炎性腰背痛、腰背部肌肉僵硬感及脊柱活动度减小等，善用磁共振检查评估脊柱椎体、骶髂关节的骨质破坏程度和结构变化，同时观察腰椎旁肌群、脊柱小关节及韧带的脂肪样变及纤维化等，辅以ESR、CRP等检视炎症程度，并根据各个临床分期制定不同的治疗策略，以提高AS的诊断准确度和治疗效率。

本文作者为南方医科大学中西医结合医院文鑫华、汪青春。

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