HLA-B27及环境因素对脊柱关节病（SpA）发病的影响

血清阴性脊柱关节病现称为脊柱关节病（SpAs），是一组互有关联的多系统炎症性疾病。该组疾病可累及脊柱、外周关节及其周围结构，并且各自具有特征性的关节外表现，包括眼前房炎症、泌尿生殖道炎症、银屑病样皮损和指甲改变、急慢性胃肠炎，以及少见的主动脉根部、心脏传导系统和肺尖损害等[1]。大多数SpAs患者携带HLA-B27基因，特别是其中有脊柱或骶髂关节受累者与HLA-B27关系更为密切。20余年的临床证据、流行病学及基础研究，均已证实HLA-B27与SpAs密切相关[2]。

一、脊柱关节病（SpAs）的分类

脊柱关节病（SpAs）是一组相互关联并与HLA-B27各有不同相关度的多系统炎性疾病，其临床谱随近年临床研究的进展不断拓宽。目前已被认识或确定的诊断病名包括强直性脊柱炎（AS）、反应性关节炎（ReA）、银屑病关节炎（PsA）、炎性肠病关节炎（IBD）、幼年发病的脊柱关节病（JSpA），以及包括具有SpAs的某些临床表现，但又不能满足已有的某种明确的SpA分类标准的一组难以分类的疾病，即未分化脊柱关节病（USpA）[3]。

目前，USpA这一由欧洲脊柱关节病研究组（ESSG）提出的概念已被广泛接受，此类疾病的临床表现常常相互重叠，早期可不典型，甚至许多年后才出现X线可见的病理改变，因而使得该病的诊断可能相互转变，并且存在一些亚型。USpA很可能仅是某种具有确定分类标准疾病的早期表现[4]；在USpA概念尚未提出之前，此类疾病因其表现不同曾被冠以HLA-B27相关临床综合征，如血清阴性下肢寡关节炎、多关节炎、指（趾）炎、跟骨及跗骨周围炎、血清阴性肌腱端炎和关节炎综合征等病名。但是，因缺乏统一的USpA分类标准，以往的流行病学研究忽视了对USpA的调查研究；然而对诸多患者的随访观察表明，部分USpA可发展成为某种确定的SpA[5]。

二、HLA-B27与脊柱关节病（SpAs）的流行病学

大量的临床研究证实SpAs患者的HLA-B27阳性率明显增高，但此类疾病的HLA-B27携带率并不完全相同，约90~95%以上的AS患者为HLA-B27阳性，约60~80%的ReA、50%伴脊柱关节受累的PsA或IBD相关的关节炎，以及80%的JSpA患者的HLA-B27呈阳性[2]。在临床工作中发现HLA-B27呈阳性的AS患者较阴性者发病早、症状重、急性前色素膜炎多，更多具有典型的脊柱X线表现，并且具有明显的家族聚集性；而阴性者则多伴有银屑病或溃疡性结肠炎、克罗恩病。

临床证据提示AS是一组表现相似的异质性疾病，HLA-B27阳性者与阴性者的发病机制可能不同[6]。在SpAs各类疾病中，尤以AS的流行病学调查研究最为广泛深入，在白种人群中AS的患病率估计为0.1~0.2%；HLA-B27阳性个体患病在不同种族地区有所不同，平均值约为2%[7]。HLA-B27阳性的AS患者的HLA-B27同为阳性的一级亲属，患SpA的可能性较HLA-B27阳性的普通人群高得多；有11~29%的AS患者的HLA-B27阳性的一级亲属发病，而在普通人群中仅为1.3~1.9%，呈现明显的家族聚集性。另有研究显示HLA-B27阳性者患SpAs的风险性较阴性者高100倍[8]。

三、HLA-B27的结构与功能

HLA-B27属人类白细胞抗原I类分子，由一个44kD跨膜重链和一个12kD的β2-微球蛋白（β2-M）的轻链构成，重链由位于第6对染色体上MHC的基因编码，包括3个细胞外结构（α1、α2、α3区）、一个跨膜区和一个胞浆内尾，α3区与β2-M以非共价键结合。HLA-B27重链基因主要由7个外显子组成，前5个外显子分别编码信号肽、α1、α2、α3及跨膜区，胞内尾由6、7外显子编码。

在线性序列水平上，HLA-B27与其他HLA分子仅有1个氨基酸之别，这提示HLA-B27的三维空间结构才是其特殊功能的关键。三维X线晶体衍射结构显示HLA-B27是三分子复合结构，由1条重链、1个β2-M和大小为9~11个氨基酸的内源性多肽以非共价键结合形成，其中重链α1、α2区由2个反向平行的α螺旋构成两个边，8个相互平行的β片层构成一个底，而形成一个抗原结合沟。其表面有6个边袋，分别命名为A、B、C、D、E、F袋，其中B袋是HLA-B27结构中最具特征性的组成部分。更有意义的是所有能与HLA-B27结合的多肽，均在第2位上为精氨酸残基。X线晶体衍射发现精氨酸的侧链能恰如其分地结合在B袋内，并与周围的HLA-B27侧链形成氢键[9]。

HLA I类分子携带的多肽可为正常的细胞成分，细胞内感染的细菌成分或肿瘤成分被结合的多肽和I类分子一道暴露于细胞表面，供抗原特异性T细胞受体（TCR）识别。HLA分子的功能是作为多肽结合蛋白递呈加工了的多肽抗原成分给抗原特异性T细胞，I类分子如HLA-B27分子是由CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）识别。有推测认为HLA-B27相关性疾病可能是因一种特殊的多肽或多肽家族与HLA-B27结合而导致发病[10]。

四、环境因素与脊柱关节病（SpAs）

尽管大量的临床证据、流行病学及实验资料均证实SpAs发病与HLA-B27相关，但SpAs发病并非与HLA-B27绝对相关，并不是100%的SpAs患者均为HLA-B27阳性，调查显示HLA-B27阳性者也仅有1~6.7%患有SpAs，而HLA-B27阴性者同样也可能发生SpAs。因此可以推测，环境因素或其他遗传因子也可能参与SpAs的发病。有研究表明SpAs可能只是在易感的遗传背景下，恰逢合适的致病环境才发生[11]。

多年来，关于HLA-B27本身是疾病的直接易感因子，还是致病基因与HLA-B27密切连锁不平衡的标记一直争论不休；而根据大量的流行病学资料的间接证据和来自HLA-B2705转基因鼠的直接证据，目前已确信HLA-B27本身即参与疾病的发生[2]。转有人类HLA-B27基因的大鼠，可自发出现多种和人类SpA相似的临床表现，如外周和中轴关节炎、胃肠炎、腹泻、银屑病样皮肤改变、雄性鼠生殖器和心脏炎症。组织学检查显示其关节、肠道、皮肤和心脏损害，与人类HLA-B27相关的SpA病变相似。并且发生关节炎的大鼠均携带高拷贝的HLA-B27基因，而携带HLA-B27基因数量少的大鼠则不发生关节炎[12]。植入转HLA-B27基因关节炎鼠的骨髓细胞的非转基因鼠诱发了关节炎，因此HLA-B27提取多肽递呈细胞表达高水平的HLA-B27对关节炎发生相当重要。

HLA-B27转基因鼠中最早、最持久的表现，是胃肠炎尤其是结肠炎症，其组织学特点与AS、ReA患者的肠道病理活检结果相似，这一证据进一步支持了人类胃肠炎症与HLA-B27相关的关节炎有密切联系[13]。更有意义的是，转基因鼠生活在无菌环境中并不发生与SpA相似的病变，而必需生活在有菌环境才发病，这提示环境因素是HLA-B27相关疾病发生不可缺少的条件[14]。细菌感染在SpA发病机制中的作用受到越来越多的重视，尿道炎或肠病后的ReA均发现与之有关的微生物，包括鼠伤寒沙门菌、福氏志贺菌、小肠结肠耶尔森菌、沙眼衣原体菌属。现有证据表明，ReA滑膜细胞中发现耶尔森菌抗原的存在，HLA-B27分子与某些克雷伯菌属的固氮酶具有相同的抗原决定簇，致病性福氏志贺痢疾杆菌的3kb质粒DNA与HLA-B27抗原分子的DNA具有同源性，而耶尔森菌所致的关节炎动物模型更表明了感染在关节炎发生中的作用[15]。

五、小结

尽管积累了大量有关SpAs发病机制的资料，但目前为止仍不确定HLA-B27是如何参与疾病的发生和发展的，推测HLA-B27分子可能有一种异乎寻常的结合关节源性细菌多肽的功能，并且递呈这些多肽给CD8+细胞毒性T淋巴细胞。这些感染后致敏的CTL随后可能与由HLA-B27递呈的结构相似的自身多肽发生交叉反应，从而导致机体异常免疫的发生。这种分子模拟的机制已被许多临床及实验所支持。除HLA-B27以外，其他的主要组织相容性复合体或非主要组织相容性复合体基因可能影响SpAs的易感性，但至今尚未发现这样的基因。

SpAs具有复杂多样的临床表现，并且HLA-B27阴性者亦可能发生SpAs，这提示SpAs可能存在多种发病机制。目前对HLA-B27的研究主要集中在HLA-B27抗原分子的结构、亚型变化以及HLA-B27分子在T细胞识别方面的多肽性和它的抗原递呈特性。尽管目前对SpAs的发病机制知之甚少，但HLA-B27、细菌感染仍是SpAs发病无可争议的线索。

本文作者为山东省临沂市沂水中心医院赵福涛、刘庆芬。

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