黄烽：放射学阴性中轴型脊柱关节炎与强直性脊柱炎的关系

脊柱关节炎（SpA）是一组相互关联的炎症性疾病，以脊柱（尤其是骶髂关节）、外周关节、肌腱附着点与指/趾炎为主要疾病特征。2009年国际脊柱关节炎协会（ASAS）发布了中轴型SpA（axSpA）分类标准[1]，次年发布了外周型SpA分类标准，从而使得SpA的概念合理化，且疾病谱也更明确；其中外周型SpA包括反应性关节炎、银屑病关节炎、炎性肠病关节炎等。

axSpA的分类标准包括两种情况，一种是那些符合强直性脊柱炎（AS）1984年修订的纽约标准[2]关于中轴型炎症特征的患者；另一种是不符合1984年修订的纽约标准，但具备SpA特征且具有影像学证据（MRI下活动性骶髂关节炎表现）或HLA-B27阳性的患者[3]，后者被称为放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）。

近年来，有关nr-axSpA是否存在及其与AS之间关系的争论，仍是国内外学术界的热点。目前存在两种主要观点[4-5]，一种观点认为nr-axSpA与AS是同一种疾病，nr-axSpA只不过是AS的早期或轻型形式；另一种观点则认为nr-axSpA与AS是不同种疾病，nr-axSpA与AS之间具有明显不同的疾病特征。但上述两种观点均认为两者存在关联且应高度关注，以减少患者的疾病负担，最终减少疾病对社会的负担。本文将从以下四个方面进行阐述，以提请广大同行的关注。

一、nr-axSpA与AS的临床特征相似，nr-axSpA可能是早期或轻型AS

从nr-axSpA与AS的诊断途径不难看出，两者具有很多相似之处，这也是导致学界存在争论的主要原因，并由此引发学界进行两者的比较研究。最早进行nr-axSpA与AS比较的是2009年德国的一项队列研究[6]，该研究共纳入226例nr-axSpA患者和236例AS患者，结果显示两者在疾病的一般特征（发病年龄、HLA-B27阳性率）、疾病的主要特征（既往或现在炎性腰背痛、关节炎、附着点炎、BASDAI水平、患者总体评价与疼痛程度）、疾病的关节外表现（银屑病、葡萄膜炎等的发生率）均无明显差别；两者之间不同的是AS患者组中男性所占比例（64.0%）明显高于nr-axSpA组（42.9%），且AS较nr-axSpA患者具有更高的C反应蛋白水平、mSASSS积分（一种评估AS脊柱放射学进展的评分系统）水平，这提示nr-axSpA患者的炎症水平更轻，且脊柱的影像学进展更轻微。

2012年Kiltz等[7]研究结果显示，多项相关疾病主要特征包括HLA-B27的阳性率、总体疼痛、背痛程度、医生总体评价、患者总体评价、BASDAI，以及疾病主要功能指标包括BASFI、AS生活质量问卷评分、健康调查评分等在nr-axSpA与AS患者间均无差别；但AS患者的血清学炎症指标如外周血C反应蛋白平均水平明显高于nr-axSpA患者，AS组疾病活动性积分ASDAS-CRP≥2的患者比例（78.6%）也明显高于nr-axSpA组（54.5%）；与BASDAI相比，由于ASDAS-CRP的计算公式中纳入了血清学炎症指标C反应蛋白，因此更多文献中均观察到ASDAS-CRP在AS与nr-axSpA患者间存在差异，可能仍应归结于血清中C反应蛋白水平的差别。

此外，2011年DESIR队列研究[8]、2013年SPACE队列研究[9]、2015年GESPIC队列研究[10]均有类似的研究结果。虽然上述众多研究显示nr-axSpA患者的疾病炎症表现尤其是血清学炎症指标轻于AS患者，但2013年Althoff等[11]报道显示92%的AS患者、94%的nr-axSpA患者具有骶髂关节活动性炎症（MRI检查）改变，53%的AS患者、39%的nr-axSpA患者具有脊柱活动性炎症（MRI检查）改变，可见虽然两者在血清学炎症指标（C反应蛋白水平）和临床炎症表现（ASDAS-CRP积分）有一些程度上的差异，但两者的影像学炎症表现仍然是非常相近的。

由此不难看出，虽然AS患者的病程更长、男性更多，但nr-axSpA与AS的遗传背景相似，主要临床疾病特征相同，两者在疾病活动性、身体机能、健康状况等方面均无明显差别；但与AS患者相比，nr-axSpA患者的病程更短、炎症更轻、活动功能更好，可见nr-axSpA可能是AS的早期或轻型表现形式[12]。

二、nr-axSpA与AS对非甾体抗炎药或肿瘤坏死因子-α抑制剂的治疗反应相近

其实nr-axSpA作为一个疾病新概念的提出，其主要目的是为了将axSpA提前筛选出来，以更好地随访虽未出现放射学骶髂关节炎但具有潜在病情进展的患者；而另一个更重要的目的则是治疗，如果在这个阶段进行干预治疗，很有可能改善患者的预后和生活质量。nr-axSpA与AS对非甾体抗炎药（NSAIDs）或肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂两大类主要药物的治疗反应有无差别，均有文献报道。

2015年Poddubnyy等[10]对纳入GESPIC研究的158例AS与145例nr-axSpA患者，在单纯NSAIDs药物治疗下随访2年，并分别在基线期和此后每6个月进行治疗记录和临床评价，结果显示AS与nr-axSpA患者在2年随访中C反应蛋白均呈现逐渐降低趋势，但AS患者的C反应蛋白水平在每个随访点均明显高于nr-axSpA患者；AS患者在随访的第6、12个月时的ASDAS-CRP平均水平也明显高于nr-axSpA患者；BASDAI平均水平则在AS与nr-axSpA患者应用NSAIDs药物治疗2年中的每个随访点均无差别；如果将BASDAI<4且C反应蛋白恢复正常水平作为NSAIDs药物治疗达标的判断标准，结果显示至少2个随访点（10%与25%）或第24月（23%与44%）达标的AS患者比例明显低于nr-axSpA患者，这提示nr-axSpA比AS患者有更好的针对NSAIDs药物的治疗应答，但在2年随访中nr-axSpA与AS患者的NSAIDs药物使用积分无差别。

由此可见，nr-axSpA与AS患者对NSAIDs药物治疗2年内的疾病进程相似，但AS患者的高C反应蛋白水平和较差的脊柱活动度，提示其炎症程度更高以及更严重的结构破坏；如果纳入C反应蛋白作为疗效评估指标，则nr-axSpA患者对NSAIDs药物治疗具有更高的达标率，这显然与前述的nr-axSpA的炎症程度更轻是相吻合的；相信正是nr-axSpA较轻的炎症程度决定了其对NSAIDs药物治疗具有更高的治疗反应，这也提示可能更多的nr-axSpA患者仅需要NSAIDs药物治疗就足够了。

有关TNF-α抑制剂治疗AS有效的研究很多，相对而言有关TNF-α抑制剂治疗nr-axSpA的研究则不多，在同一个研究中直接比较TNF-α抑制剂治疗AS和nr-axSpA疗效的研究则更少见。2013年Sieper等[13]在ABILITY-1研究中纳入了185例nr-axSpA患者，其中91例接受阿达木单抗（一种全人源TNF-α单克隆抗体）治疗，其余94例接受安慰剂治疗的对照研究，结果显示阿达木单抗治疗组患者在第12周的ASAS20、ASAS40治疗反应率均优于安慰剂对照组，证实了TNF-α抑制剂治疗nr-axSpA患者也是有效的，并因此获得欧洲医学会批准该药用于nr-axSpA的治疗。此外，欧盟还批准了依那西普和另一种全人源TNF-α单克隆抗体培塞利珠单抗用于nr-axSpA的治疗。2013年Song等[14]对ESTHER研究进行事后因果分析发现，AS与nr-axSpA患者在经过1年的依那西普治疗后具有相似的反应率，且两组之间经依那西普治疗后的BASDAI降低程度和ASDAS降低程度也是相近的。

2014年RAPID研究中，Landewe等[15]报道了培塞利珠单抗治疗AS与nr-axSpA患者同安慰剂对照组之间的疗效对比，其中培塞利珠单抗分为每2周200mg、400mg两个剂量组，结果显示无论12周或24周时AS与nr-axSpA患者的培塞利珠单抗治疗组（高剂量与低剂量）ASAS40反应率均明显高于安慰剂对照组，但24周时AS患者的培塞利珠单抗高剂量治疗组ASAS40反应率（58.9%）高于nr-axSpA患者（45.1%）；可见短疗程（12周）不同剂量培塞利珠单抗治疗AS与nr-axSpA患者的疗效相近，而更长疗程（24周）高剂量培塞利珠单抗治疗AS的疗效优于nr-axSpA；这提示AS患者更适合于高剂量、长疗程的TNF-α抑制剂治疗，而低剂量、短疗程的TNF-α抑制剂治疗即可对nr-axSpA患者发挥较好的疗效，这显然也是与nr-axSpA患者的炎症程度更轻有关。上述众多证据对于国内医疗政策情况下，有选择性地给予AS或nr-axSpA患者不同疗程的TNF-α抑制剂治疗方案，是具有临床指导意义的。

三、部分nr-axSpA可能会进展为AS，且随访时间越长则nr-axSpA进展为AS的比例越高

既然nr-axSpA定义为放射学前阶段的axSpA，那么nr-axSpA是否会随病程的迁延发展为放射学阳性的AS呢？早在1988年一项针对88例有可能为AS、但放射学显示骶髂关节正常或可疑改变的患者（当时尚无nr-axSpA的概念）进行随访10年的研究表明[16]，共有54例患者完成10年随访，其中32例患者（占完成随访患者的59.3%）在最后随访时确诊为AS，有12例患者（占完成随访患者的22.2%）最终被除外AS，其余10例患者（占完成随访患者的18.5%）仍维持nr-axSpA的诊断。2011年一项针对210例早期axSpA患者（含nr-axSpA患者95例、AS患者115例）随访2年的GESPIC研究[17]显示，2年后nr-axSpA患者发展为AS的概率为11.6%，而血清C反应蛋白>6mg/L的患者发生放射学进展的OR值及95%CI为4.11（1.13，14.95），这提示升高的C反应蛋白水平是放射学进展强烈的预测因子。

在2012年另一项针对29例axSpA（具有炎性下腰痛与MRI下骶髂关节炎症改变）平均随访8年的研究中[18]，基线期有21例nr-axSpA、8例AS，在最后一次随访时仅有3例nr-axSpA患者（占21例nr-axSpA患者的14.3%）发展为放射学阳性的骶髂关节炎并符合1984年修订的AS纽约标准。从一些文献资料看，随访2~10年间从nr-axSpA进展为放射学阳性的AS的平均概率为10~59%，且时间越长则nr-axSpA进展为AS的比例越高，而基线期MRI显示骶髂关节有活动性炎症和（或）C反应蛋白水平升高为预测因子；这再次证明nr-axSpA可能为AS的早期形式，有一定比例的nr-axSpA患者会进展为AS。因此，广大临床医师尤其要重视那些通过影像学（MRI下骨髓水肿）诊断的nr-axSpA患者与C反应蛋白水平高的nr-axSpA患者，需要对这些患者进行密切的、足够长疗程的随访；但同时也应注意到近1/5的患者最终并不进展为AS[5]。在疾病早期将患者归为nr-axSpA的目的和意义是为了更好的有针对性地进行随访，同时对有病情进展的高危患者进行及早干预以改善预后。

四、FDA与脊柱关节炎研究治疗组织（SPARTAN）/国际脊柱关节炎协会（ASAS）声明

2013年美国FDA专家委员会在华盛顿召开了为期2天的会议，专家们经过讨论同意nr-axSpA作为一种骶髂关节影像学改变前的AS早期形式是客观存在的，并认为nr-axSpA存在着与AS相近的疾病负担，应得到尽早的治疗；但专家们也认为由于提示nr-axSpA患者会发展为放射学阳性的骶髂关节炎的预测因素尚不明确，加之考虑到TNF-α抑制剂应用的风险/效益比，FDA对TNF-α抑制剂应用于更广泛范围的nr-axSpA患者持怀疑态度，因而暂缓批准增加阿达木单抗、培塞利珠单抗治疗nr-axSpA的适应证。

针对学术上的讨论以及FDA的决定，SPARTAN与ASAS联合于2014年在德国召开常务会议[19]，最终对axSpA的疾病分类、诊断及治疗等3个方面共16条议题展开讨论，并得出一致结论：axSpA为具有广泛疾病谱的独立疾病，既涵盖了有X线骶髂关节炎、满足纽约标准的AS患者，又包括了仅有MRI急性骶髂关节炎、但无X线骶髂关节炎、不能满足纽约标准的nr-axSpA患者。nr-axSpA这一概念的提出是为了更加细分axSpA群体，以更好地随访虽未出现放射学骶髂关节炎但具有潜在风险并进展为AS的患者，就类似于类风湿性关节炎（RA）患者同样包括抗CCP抗体阴性和抗CCP抗体阳性的两组疾病谱一样。临床上风湿科医师应使用axSpA作为唯一命名，并根据需要可联合或不联合放射学异常。由于nr-axSpA与AS一样常见，且疾病的整体负担同样较高，因此nr-axSpA患者也应该得到尽早的积极治疗。nr-axSpA患者使用TNF-α抑制剂治疗的前提是存在MRI骶髂关节炎和（或）C反应蛋白升高，因为这些患者才会真正从中获益。

五、结语

综上所述，axSpA为一种具有多种亚类的疾病谱，nr-axSpA作为一种骶髂关节影像学改变前的AS早期形式是客观存在的，其与AS在遗传背景上（HLA-B27阳性率）并无差别，且主要临床表现、疾病活动性、疾病负担、对药物的治疗反应均非常相近；但AS的炎症程度较nr-axSpA更重、活动功能更差，这提示nr-axSpA可能是AS的早期或轻型表现形式。临床上重视nr-axSpA的客观存在，并积极随访此类患者，将减少患者在疾病发展、致残方面的风险，最终将使患者和社会共同获益。

本文作者为中国人民解放军总医院（301医院）风湿科黄烽，安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科徐胜前。

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