强直性脊柱炎患者心脏受累的患病率及危险因素

回顾性分析北京协和医院风湿免疫科2001~2011年确诊的强直性脊柱炎（AS）住院患者共122例（A组），其中59例有心电图（ECG）和/或超声心动图（UCG）异常的心脏受累患者作为研究组（A1组），63例无心脏受累的患者作为对照组（A2组）。同时选取100例我院体检中心健康体检者作为健康组（B组），均进行心电图和超声心动图检查。对A1组患者的心电图和超声心动图表现进行分析，并对A1、A2组间各临床及实验室指标进行比较，观察差异有无统计学意义。对单因素组间比较有统计学意义的可疑危险因素进行Logistic回归分析，确定危险因素。旨在了解AS患者出现心脏受累的患病率，预测AS人群发生心脏受累的危险因素，为今后相关发病率研究和危险预测模型的建立奠定基础。

研究显示，AS组患者出现心脏受累的患病率为48.4%（59/122），而健康组出现心电图和/或超声心动图异常的发生率为12.0%（12/100），两组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。AS患者在心电图上主要表现为窦房结功能异常、左室高电压、ST-T改变，其他表现为房室传导阻滞、束支传导阻滞、早搏；在超声心动图上主要表现为瓣膜受累、升主动脉根部增宽，其他表现为心包积液、左室舒张功能减低、轻度肺动脉高压。其中A1组患者血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、空腹血糖、外周关节受累个数、骶髂关节炎严重程度、年龄明显高于A2组患者（P<0.05）；而红细胞计数、血红蛋白明显低于A2组患者（P<0.05）。Logistic回归分析显示年龄、C反应蛋白是AS患者合并心脏受累的危险因素。由此可见，AS患者合并心脏受累较常见，高龄、高C反应蛋白是AS患者发生心脏受累的危险因素。

正文

强直性脊柱炎（AS）是一种以中轴关节慢性炎症为主的风湿病，主要患者群为青年男性，在人群中总患病率为0.1~1.4%。临床以炎性下腰痛为主要表现，此外AS患者可合并许多关节外表现，如皮肤、黏膜、眼睛、肺、肠，并可影响心血管系统。AS患者心脏受累可能无症状，也可以出现危及生命的严重并发症。心脏受累主要包括升主动脉炎、主动脉瓣关闭不全、传导异常、心肌肥厚、心包炎等。AS患者合并心脏受累持续存在，导致其发生心力竭衰、猝死的危险性增加；有研究发现心血管风险的增加导致AS患者病死率大约为健康人群的2倍[1-2]。AS患者心血管风险的增加并不能仅用传统危险因素解释，应该与风湿病慢性系统性炎症相关。现对北京协和医院风湿免疫科2001~2011年确诊的AS住院患者进行回顾性研究，并将有心脏受累组与无心脏受累组的情况进行对比分析，以期找到AS患者出现心脏受累的危险因素。

一、患者临床资料

研究资料为北京协和医院2001~2011年住院的AS患者共141例，其中除外合并糖尿病、冠心病、高血压及其他结缔组织病等可能影响心血管系统的患者19例，共有122例患者纳入本研究（A组）。其中男性92例，女性30例；年龄12~66岁，中位年龄为27岁；病程1~420个月，中位病程为60个月；所有入选患者均符合1984年修订的纽约标准。此外，选取100例体检中心健康体检者（B组），其中男性75例，女性25例；年龄18~70岁，中位年龄为29岁。

二、病例分组

本研究中，有心脏受累的AS患者59例作为研究组（A1组），心电图（ECG）和/或超声心动图（UCG）检查异常，其中男性44例，女性15例；年龄15~66岁，中位年龄为29岁；病程1~360个月，中位病程为60个月。无心脏受累的AS患者63例作为对照组（A2组），其中男性48例，女性15例；年龄12~62岁，中位年龄为24岁；病程1~420个月，中位病程为60个月。

三、研究方法

首先比较A组患者与B组健康者的心电图和/或超声心动图出现异常的发生率差异有无统计学意义，再分析A1组患者的心电图、超声心动图表现，并比较A1、A2两亚组患者的年龄、性别、吸烟史、饮酒史等一般情况，病程、外周关节受累个数、骶髂关节炎X线分级等临床指标，以及实验室指标包括非特异性炎症指标、血脂、血糖、肝功能、肾功能与遗传学指标人类白细胞抗原（HLA）-B27有无统计学差异。对单因素分析有统计学意义（P<0.05）的因素进行多因素分析，筛选出AS患者合并心脏受累的危险因素。

四、统计学处理

服从正态分布的定量指标用x̅±s表示，用t检验比较两组之间的差异；不服从正态分布的定量指标用中位数（最小值~最大值）表示，用Kruskal-Wallis检验；定性指标用例数（百分比）表示，用χ²检验或Fisher精确概率检验比较。用Logistic回归进行多因素分析。所有数据处理采用SPSS 17.0统计软件，以P<0.05为差异有统计学意义。

五、结果

1、A组患者与B组健康者的心电图和/或超声心动图异常发生率比较：

A组患者122例，心电图和/或超声心动图异常发生率为48.4%（59例）。B组健康者100例，心电图和/或超声心动图异常发生率为12.0%（12例），主要表现为窦性心动过缓3例（25%）、窦性心动过速2例（17%）、房性早搏1例（8%）、左心室低电压3例（25%）、轻度二尖瓣狭窄2例（17%）、主动脉瓣叶增厚1例（8%）。两组间发生率比较，差异有统计学意义（χ²=33.40，P<0.05）。

2、A1亚组患者的心电图特征：

有心脏受累的AS患者共59例，其中39例患者存在心电图异常，主要表现为窦性心动过缓5例（13%）、窦性心动过速14例（36%）、窦性心律不齐3例（8%）、房室传导阻滞1例（3%）、不完全右束支传导阻滞1例（3%）、完全右束支传导阻滞2例（5%）、左前分支传导阻滞1例（3%）、房性早搏1例（3%）、室性早搏1例（3%）、左心房高电压1例（3%）、左心室高电压9例（23%）、ST-T改变10例（26%）。

3、A1亚组患者的超声心动图特征：

有心脏受累的AS患者共59例，其中28例存在超声心动图检查异常，主要表现为轻度肺动脉高压3例（11%）、少量心包积液6例（21%）、左心室舒张功能减低5例（18%）、升主动脉根部增宽4例（14%）、主肺动脉增宽1例（4%）、主动脉瓣增厚5例（18%）、主动脉瓣关闭不全4例（14%）、二尖瓣关闭不全反流3例（11%）、二尖瓣前叶冗长脱垂4例（14%）、二尖瓣后叶瓣环增厚2例（7%）、三尖瓣关闭不全4例（14%）、三尖瓣前叶脱垂2例（7%）。

4、AS患者两亚组各临床指标比较：

A1、A2两亚组患者的年龄、外周关节受累个数、骶髂关节炎分级比较差异有统计学意义，详见表1。

5、AS患者两亚组各实验室指标比较：

A1、A2两亚组患者的血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、红细胞、血红蛋白、空腹血糖比较差异有统计学意义，详见表2。

6、AS患者心脏损害的危险因素的Logistic回归分析：

对上述两亚组比较差异有统计学意义的指标进行Logistic回归分析，确定AS患者心脏受累的最终危险因素为年龄、C反应蛋白，详见表3。

六、讨论

AS患者心血管系统受累最早报道见于20世纪30年代，在一组脊柱关节炎（SpA）患者中发现有并发主动脉炎的情况；如今认为不仅主动脉炎，而且瓣膜病变、传导异常、心肌病等均与AS相关[3]。心脏病理的流行病学患病率报道为10~30%[4]，AS患者合并心血管系统受累严重影响疾病预后，需积极处理，临床医生应予以足够重视。以下将对AS患者合并心脏受累的相关表现、炎症水平及遗传学因素等情况进行讨论。

1、瓣膜病变：

很多病理学研究证实，AS患者的心脏瓣膜受累以主动脉瓣受累较多见，报道主动脉瓣关闭不全发生率为6~10%[5]。心脏瓣膜结构的改变从轻微的增厚或瓣膜结节增生到严重的需要外科处理的瓣膜反流。回顾性研究表明：在主动脉瓣病变中，炎症和退行性病变同时存在，内膜细胞的增殖，单核细胞聚集在中层，破坏弹力纤维，引起局灶性浸润病变，同时伴随外膜纤维化和纤维组织增生[6]。纤维化的改变能影响整个瓣环，从游离边缘到基底部，同时主动脉瓣滋养血管出现狭窄和淋巴细胞、浆细胞浸润。这种纤维化也可以从主动脉扩展到左心房，影响到二尖瓣前叶引起反流。近年来经食管心脏彩色多普勒超声的应用为了解心脏内部结构提供了更好的手段，Roldan等[4]对44例AS患者经食管心脏超声检查发现，82%患者存在主动脉及瓣膜的病变，其中主动脉根部增厚、管壁弹性减低、管腔扩张发生率分别为61%、61%、25%；41%患者主动脉瓣增厚，34%患者为二尖瓣增厚，近50%患者存在瓣膜功能不全。随访发现20%患者因严重瓣膜病变而出现心力衰竭，需行瓣膜置换术或发生猝死，而健康对照组仅为3%[6]。

本研究结果显示，AS合并心脏受累组患者的超声心动图检测结果以主动脉根部、主动脉瓣和二尖瓣受累较多见，主要表现为主动脉根部增宽、瓣膜增厚和关闭不全。本研究还发现部分患者出现三尖瓣关闭不全和前叶脱垂等情况。复习国外文献，AS患者心脏受累的研究中，三尖瓣受累的报道少见，仅Godeau等[7]曾对19例心脏传导异常的AS患者进行研究，发现有1例患者存在三尖瓣狭窄，余均未见相关报道。国内程秀峰和谭魁麟[8]观察32例AS患者，发现三尖瓣、肺动脉瓣关闭不全各1例，各占3.1%。我们的研究与国外资料有较大差异，是否因人种不同尚不得知，有待以后大规模的前瞻性研究加以证实。

2、传导异常：

AS患者心脏传导异常可以从无任何临床症状阶段如单纯逸搏出现、I度房室传导阻滞，到完全房室传导阻滞引起阿斯发作。AS患者发生心脏传导异常的原因是：①慢性炎症病变及纤维化进程，从主动脉逐渐扩展到室间隔；②供应窦房结、房室结的动脉狭窄，导致正常生理起搏器的血供减少。另有研究发现病程达15年的AS患者有3%会发生传导异常，病程更长的患者发生率为9%。心电生理学检查显示，多数的传导阻滞发生在房室结本身，而非希氏束及以下[4]。I、II、III度房室传导阻滞比室内传导阻滞更易发生，因窦房结受累引起的心动过缓也有报道[6]。本研究结果显示，AS合并心脏受累组患者心电图检查共有5例（4%）出现心脏传导障碍，包括房室传导阻滞、右束支传导阻滞、左前分支传导阻滞；有22例患者（18%）出现窦房结功能受累，包括窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性心律不齐，与国外报道相近。但国外AS患者有III度房室传导阻滞而需要安装永久起搏器的报道，本研究尚未发现，可能与病例样本少或仅为横断面研究等有关。

3、动脉粥样硬化：

最近研究发现AS患者心肌梗死的发生率大约为健康人群的2~3倍[9]，活动期AS患者的炎症反应过程在患者的心血管风险中起到重要作用，因为这种炎症反应类似动脉粥样硬化的全过程，从早期斑块形成到斑块不稳定再到血栓形成。最近研究发现AS患者较健康人群易出现内皮细胞损害，这在动脉粥样硬化形成中是一个早期重要因素[10]。本研究发现AS合并心脏受累组患者的心电图检查显示ST-T改变10例（8%）、左心室高电压9例（7%）；超声心动图检查显示左心室舒张功能降低5例（4%），均支持上述观点。但目前尚没有明确循证医学证据表明，患心肌梗死的AS患者的疾病活动性更强。Peters等[9]研究发现AS患者的疾病活动性、炎性指标与心肌梗死的发生存在相关性。因此，我们认为有必要扩大本研究的样本量及进行追踪随访研究。

4、AS心脏受累与HLA-B27的关系：

Bergfeldt等[11]认为HLA-B27在心血管风险中起作用，而Qaiyumi等[12]则认为在非AS人群中HLA-B27与主动脉瓣病变无特殊相关性。最近在HLA-B27阳性率较高的北挪威萨米人群中研究发现，主动脉瓣病与AS相关性大，但与HLA-B27无明显相关性[13]。Bergfeldt的[14]另一研究发现，因为严重缓慢心律失常而植入永久起搏器的患者中，12.6%为与SpA相关的HLA-B27阳性。但是HLA-B27在心律失常的发病机理中不是一个独立的因素，因为HLA-B27阴性的AS患者发生严重的心律失常也有相关报道。本研究结果显示HLA-B27在两组间比较差异无统计学意义，是否与样本数量较少、样本入选范围及种族差异等有关，有待扩大样本量研究。

5、AS心脏受累与C反应蛋白的关系：

C反应蛋白是血浆蛋白的一种正常成分，在健康人血清中含量极微，是一种主要的急性时相蛋白，是临床上最广泛使用的系统性炎症的标志物。当机体在炎症、感染或组织损伤时，C反应蛋白受多种细胞因子如白细胞介素（IL）-1、IL-6及肿瘤坏死因子（TNF）-α等的调节和诱导，主要由肝细胞合成和分泌，并可在其他组织局部如神经细胞、单核细胞、淋巴细胞及动脉粥样硬化斑块内形成。C反应蛋白水平的高低与疾病的炎性反应程度密切相关，当有炎症存在时，C反应蛋白水平会明显升高。升高的C反应蛋白水平在内皮细胞功能紊乱的发病机制中起重要作用，最近发现AS患者的冠状动脉微血管功能被破坏与C反应蛋白及肿瘤坏死因子-α水平相关。

本研究对AS患者A1、A2两亚组间的C反应蛋白、血沉、免疫球蛋白、补体、血小板等炎症指标进行了比较分析，结果显示有心脏受累A1组的C反应蛋白、血沉明显高于无心脏受累A2组，差异有统计学意义；而两组间免疫球蛋白、补体、血小板比较差异无统计学意义；进一步进行多因素回归分析发现高C反应蛋白是AS合并心脏受累的危险因素。此外，多因素回归分析同时发现高龄也是AS患者出现心脏受累的危险因素。

七、结语

综上所述，AS患者合并心脏受累并不少见，我们的研究显示患病率达48.4%，且表现形式多样。心电图、超声心动图等辅助检查对心脏瓣膜病、心脏传导异常等有重要诊断价值。较高的C反应蛋白水平和高龄对于AS患者合并心脏受累有预示作用。但降低AS患者C反应蛋白水平，能否降低心血管病变发生率，从而改善其长期预后和生存率，需待进一步研究。

本文作者为中国医学科学院北京协和医院风湿免疫科张红菊、王迁、沈敏、冷晓梅、张奉春，心内科刘震宇。

参考文献：

[1] Lehtinen K. Mortality and causes of death in 398 patients admitted to hospital with ankylosing spondylitis[J]. Ann Rheum Dis, 1993, 52: 174-176.

[2] Lautermann D, Braun J. Ankylosing spondylitis-cardiac manifestations[J]. Clin Exp Rheumatol, 2002, 20: S11-15.

[3] Moyssakis I, Gialafos E, Vassiliou VA, et al. Myocardial performance and aortic elasticity are impaired in patients with ankylosing spondylitis[J]. Scandinavian J Rheumatol, 2009, 38: 216-221.

[4] Roldan CA. Valvular and coronary heart disease in systemic inflammatory diseases: systemic Disorders inheart disease[J]. Heart, 2008, 94: 1089-1101.

[5] Brunner F, Kunz A, Weber U, et al. Ankylosing spondylitis and heart abnormalities: do cardiac conduction disorders, valve regurgitation and diastolic dysfunction occur more often in male patients with diagnosed ankylosing spondylitis for over 15 years than in the normal population?[J]. Clin Rheumatol, 2006, 25: 24-29.

[6] Bergfeldt L. HLA-B27-associated cardiac disease[J]. Ann Intem Med, 1997, 127: 621-629.

[7] Godeau P, Bletry O, Herreman G. Disorders of intracardiac conduction during ankylosing spondylathritis: apropos of 19 cases[J]. Ann Med Interne (Paris), 1976, 127: 203-214.

[8] 程秀峰, 谭魁麟. 强直性脊柱炎心脏损害临床分析[J]. 江苏医药杂志, 2002, 28: 919-920.

[9] Peters MJ, Visman I, Nielen MM, et al. Ankylosing spondylitis: a risk factor for myocardial infarction?[J]. Ann Rheum Dis, 2010, 69: 579-581.

[10] Sari L, Okan T, Akar S, et al. Impaired endothelial function in patients with ankylosing spondylitis[J]. Rheumatology (Oxford), 2006, 45: 283-286.

[11] Bergfeldt L, Insulander P, Lindblom D, et al. HLA-B27: an important genetic risk factor for lone aortic regurgitation and severe conduction system abnormalities[J]. Am J Med, 1988, 85: 12-18.

[12] Qaiyumi S, Hassan ZU, Toone E. Seronegative spondyloarthropathies in lone aortic insufficiency[J]. Arch Intern Med, 1985, 145: 822-824.

[13] Johnsen K, Mahonen M, Lunde P. Prevalence estimation and follow-up of aortic regurgitation subjects in a Norwegian Sami population[J]. Scand Cardiovasc J, 2009, 43: 176-180.

[14] Bergfeldt L. HLA-B27-associated rheumatic diseases with severe cardiac bradyarrhythmias. Clinical features and prevalence in 223 men with permanent pacemakers[J]. Am J Med, 1983, 75: 210-215.