肖征宇：对强直性脊柱炎与脊柱关节炎分类、诊断标准的认识

疾病的分类、诊断标准旨在将那些临床表现、病因、病理、发病机制高度一致的疾病进行归类，以利于临床、基础的深入研究，最终达到预防、控制乃至治愈疾病的目的。疾病分类越细，其同质性越高，将使我们对其自然病程、病因、发病机制、患者的治疗反应等了解得更加充分；反之，则可能使临床、基础研究发生混淆。本文现就近年出台的“国际脊柱关节炎评估组（ASAS）的脊柱关节炎（SpA）分类标准”相关问题阐述如下。

一、强直性脊柱炎（AS）与脊柱关节炎（SpA）

1、疾病研究的起源与历史回顾：

人类在20世纪30年代才认识到，几乎所有AS患者都存在X线骶髂关节炎，由此X线骶髂关节炎成为AS诊断的必要条件。20世纪60年代类风湿因子（RF）的发现，关节炎才有血清阳性、阴性之分。20世纪70年代人类白细胞抗原HLA-B27的发现，AS与类风湿性关节炎（RA）区分开来，并提出脊柱关节炎（SpA）的概念[1]。

20世纪90年代以后，SpA得到越来越多的重视。继Amor提出SpA的分类标准[2]，欧洲脊柱关节病研究组（ESSG）也推出SpA分类标准[3]。这2个标准的目的在于早期诊断，虽然囊括了所有SpA，但在临床应用中必须把属于SpA的不同疾病区别开来，其中不能明确诊断者，则称为未分化脊柱关节病（uSpA）。

2009年与2011年国际脊柱关节炎评估组（ASAS）又分别提出中轴型脊柱关节炎（axSpA）、外周型脊柱关节炎（pSpA）的分类标准[4-6]；其中axSpA又包括放射学阴性axSpA（nr-axSpA），认为nr-axSpA就是早期AS[6]。

诊断标准的提出需要循证医学的基础。而ASAS标准的提出，是基于肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂的出现能够有效地治疗AS和阻止其他SpA外周关节炎进展的理念[7]。实际上，十多年来虽然有很多关于TNF-α抑制剂有效缓解AS病情活动性的报告，但少见治愈的报道，其在AS治疗中的地位尚待验证。

2、脊柱关节炎（SpA）是一组疾病，而不是单一疾病：

SpA是指具有共同遗传背景，即与HLA-B27强相关，以骶髂关节、脊柱受累为特点，也可累及外周关节、关节外器官或组织的一类慢性炎症性疾病，包括AS、银屑病关节炎（PsA）、反应性关节炎（ReA）、炎性肠病关节炎（IBDA）、uSpA等[8-9]。SpA的英文全名在欧美的写法略有差异，近年来spondyloarthritis在欧洲使用较多，spondyloarthritides在北美更为常用，后者采用复数，主要是强调SpA是一组疾病而不是单一疾病。

SpA家族中不同疾病的临床表现虽有诸多重叠，但在以下几个方面各具特点：

①发病原因：AS病因不明，为原发性；而PsA与银屑病、ReA与肠道或泌尿系感染、IBDA与炎性肠病相关，为继发性。

②HLA-B27阳性率：即便具有共同的遗传背景，SpA家族中不同疾病的HLA-B27阳性率也各不相同，AS、ReA患者的HLA-B27阳性率高达90%，PsA约为20%，而IBDA仅约5%。

③对药物的治疗反应：对非甾体抗炎药（NSAIDs）的治疗反应以AS最好，PsA次之，ReA、IBDA的治疗反应均不如前两者；而甲氨蝶呤对PsA的疗效已为不争的事实。

④自然病程：SpA家族中不同疾病的自然病程各不相同，AS以慢性进展性为特征，而不少ReA病例呈自限性。

由此可知，SpA中不同疾病各有诊断标准，早在20世纪60年代就对AS、70年代对PsA、80年代对ReA提出诊断标准；其中有的诊断标准如AS，以及PsA、ReA的诊断标准后来还有继续修订。

3、脊柱关节炎（SpA）按照中轴型（axSpA）与外周型（pSpA）分类欠妥：

笔者认为ASAS将SpA分为axSpA与pSpA的方法欠妥[4-6]，原因在于：

①无论是AS、PsA、ReA以及uSPA等其他SpA，均可累及中轴和（或）外周关节，只不过不同患者或同一患者处于病程的不同阶段，而致发病部位不同而已；ASAS的分类方法，无疑增加了疾病诊断的复杂性。

②按照ASAS标准，不管是axSpA还是pSpA，均可因炎性腰背痛/关节炎+MRI骶髂关节炎而得到诊断；而骶髂关节就是中轴关节，何来中轴型、外周型之分？

③AS的首发部位可以是中轴关节，也可以是外周关节；而且以外周关节症状发病的AS，不但病程中亦可出现中轴关节症状，即使在未出现中轴关节症状时，骶髂关节就可以检出病理改变。

汕头大学医学院风湿病研究室109例uSpA骶髂关节病理检查和10年随访结果显示：基线期骶髂关节病理阳性组有36.9%的病例以外周关节受累为首发症状，终点期骶髂关节结构性改变组有57.9%的病例以外周关节受累为首发症状[10]；反之，以中轴关节症状发病者，病程中也可以出现外周关节症状[11]。

由此可知，ASAS的分类方法很可能导致同一患者在病程的不同阶段被冠以不同诊断的现象。实际上ASAS提出的pSpA诊断标准中，就有既往炎性腰背痛一项。此外，ASAS并没有提出axSpA与pSpA的治疗方法有否区别。因此，ASAS的分类方法不但在临床、基础研究上缺乏意义，还可能引起认识上的混乱。

4、放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）相当于未分化脊柱关节病（uSpA），并不是早期AS：

按照ASAS分类标准诊断的nr-axSpA，实际上就是uSpA，uSpA的涵义为：

①某种SpA的早期，将来可能发展为某种典型的SpA；

②某种SpA的流产型，以后不发展为典型的SpA；

③不能分化为单种典型SpA的重叠类型，且持续若此，难以纳入任何一种SpA；

④现在未能定义，但将来可以分类的某种SpA的亚型[12]。

上述uSpA的涵义已经表明，uSpA的预后多样，只有部分患者发展为AS。1988年Mau等[13]报告的88例疑似AS患者10年随访结果，与2012年本研究室[10]报告的109例uSpA患者10年随访结果都很接近。迄今仍未证明uSpA全部发展为AS，只有部分病例证明不是AS。

此外，近年报道的nr-axSpA患者的HLA-B27阳性率、男性比例均明显低于AS[14-18]，对治疗的反应也不一样[19]。有报告[20]显示在TNF-α抑制剂的治疗下，影像学阳性的axSpA进展到符合修订的纽约标准AS患者的比例，比影像学阴性患者高。另有研究[15]表明nr-axSpA患者对TNF-α抑制剂的治疗反应也不如AS好。由此可见，nr-axSpA并不是早期AS。目前Robinson等[21]关于axSpA的述评，也列举了很多证据，不支持nr-axSpA就是早期AS的观点。

二、AS的早期诊断

迄今公认的AS诊断标准，均包括症状、体征、X线骶髂关节炎3部分。而早期的AS罗马标准可有不需要X线骶髂关节炎的诊断，但要求具备以下5条标准中的4条：

①腰痛、晨僵3个月以上，休息后不能缓解；

②胸部疼痛、僵硬；

③腰椎活动受限；

④胸廓扩张受限；

⑤虹膜炎现在症、既往史或后遗症。

由上述AS的罗马标准可以估计到，这样的患者已经是病情较重、病程较长的典型AS。罗马标准之所以存在纯临床标准，和20世纪60年代初期X线检查还不普及有关。

不管是否只有中轴关节受累，还是以外周关节受累为首发表现，AS必须存在骶髂关节炎。因此，AS纽约标准和1984年修订的纽约标准都维持至少双侧X线骶髂关节炎≥2级的标准。可以说，骶髂关节炎是AS的标志性特点，为AS诊断的关键。之所以要求双侧骶髂关节炎≥2级，是因为骶髂关节炎的X线表现很容易受盆腔内容物的干扰，故<2级的X线骶髂关节炎不能肯定骶髂关节是否存在结构性破坏有关[22]。因此，AS早期诊断的方向应该是尽可能发现早期骶髂关节炎。

临床上X线片、CT、MRI仍是目前使用最为广泛的骶髂关节检查手段。一般≥2级的骶髂关节炎，X线检查已经足够；而<2级者最好行CT检查。MRI短时反转恢复序列/反转恢复序列（STIR/SPIR）对于那些CT检查尚不能确定者，了解是否存在关节旁或软骨下骨板下骨髓水肿很有意义。即便如此，部分骶髂关节MRI检查阴性的病例仍可能存在病理骶髂关节炎[10]，因而骶髂关节炎细针活检是一种早期诊断的补充手段。

三、AS的治疗

1、对于大多数患者来说，AS是一种预后良好的疾病：

只要早期诊断、早期治疗，AS可以达到临床治愈的目的。本研究室资料比较完整的2000多例患者，因致残而影响生活、工作者约占1%。而且这些患者无一不是因耽误治疗致使就诊时已发生残疾，或经短时间治疗后长期中断治疗的。绝大多数患者在常规治疗下，可以边治疗，边工作，边学习。即便已经发生脊柱僵直、髋关节融合者，如果具有积极乐观的生活态度，也可以经济自立，生活自理，过正常的生活。笔者建议，在告诉AS患者本病具有慢性、进展性特点的同时，还要让患者保持乐观情绪，不要过度夸大其预后的严重性。

2、目前临床应用的药物在AS治疗中的地位尚待验证：

目前临床上对于治疗AS的药物尚缺乏充分的评价，比如使用多年的传统抗风湿药物柳氮磺吡啶，少见3年以上的治疗观察；甲氨蝶呤则主要见于会议报告，正式发表的文章很少，更缺乏3年以上的影像学随访；临床应用已超过10年，被誉为能够有效治疗AS和阻止其他SpA外周关节炎的进展[4-8]的TNF-α抑制剂，有随访3年以上的影像学证据的报告也寥寥无几。很多疗效评价釆用的ASAS20、ASAS40以至ASAS5/6改善标准等评价系统，都缺乏影像学指标。因此，目前临床上用于治疗AS的药物的地位，包括TNF-α抑制剂在内，尚待验证。

以下几点仅供临床参考：

①患者教育：告诉患者AS是一种慢性进展性疾病，正规治疗不但可以缓解症状，还可以控制病情，关键是坚持治疗。本研究室1995年以前的370例患者中，只有57例（占全部15.4%）坚持治疗3年以上，其中44例（占全部12%，57例的77%）症状得以控制，实验室指标正常，且影像学表现无进展[11]，可见劝说患者坚持治疗的重要性。此外，合理的作息时间、健康的生活方式对于这类患者十分重要；而迷恋网络、熬夜、饮酒、剧烈运动都不利于疾病的康复。

②充分考虑患者的经济承受能力：本病多见于青壮年，患者罹患这样一种慢性病，经济大多存在压力。因为疗程很长，又缺乏确实能够在短期内根治的治疗，因而用药必须考虑经济条件，最好不要夸大任何药物的疗效，以免患者失望之余，发生不测。

③在循证医学的基础上向患者推荐药物：根据18家三级甲等医院对RA门诊患者用药费用的调查，使用改善病情抗风湿药（DMARDs）人均费用最低，而生物制剂费用最高，约为人均费用的10倍，但治疗后病情相关临床指标与DMARDs比较差异并无统计学意义[23]；对于AS的药物治疗，情况大概也相差不远。生物制剂虽然有一定好处，但是大多数患者经传统药物治疗，也可以缓解症状直至控制病情[10-11]。

④掌握停药指征：患者症状消失、实验室指标正常不一定是停药的指征，MRI提示是否存在活动性炎症更为重要。

⑤早期诊断是争取良好预后的关键：AS发生关节结构性破坏以后，病变不可逆转，因而早期诊断的意义不言而喻。

本文作者肖征宇，汕头大学医学院第一附属医院风湿科主任医师、硕士生导师、风湿科主任，广东省风湿病专业组常务委员、汕头市风湿病学会主任委员、《中国实用内科杂志》与《中国药物与临床杂志》编委。从事风湿病学医、教、研工作20余年，长期致力于风湿病流行病学、早期诊断、早期治疗、发病机制及遗传药理学等方面的研究，对脊柱关节病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、系统性硬化病、皮肌炎、白塞病、血管炎、骨关节炎、痛风等风湿免疫性疾病的诊治经验丰富。承担科研项目多项，获省部级、市厅级科技奖励8项，以第一作者、通讯作者发表论文30余篇，参著专著3部。

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