髋关节置换术中骨水泥植入综合征的发病机制、危险因素及预防

1951年Sven Kiaer最先从牙医手上借来骨水泥（BC）应用于髋关节置换手术，现代髋关节置换术创始人Charnley[1]进一步发展了此技术，此后骨水泥开始广泛应用于关节置换和椎体成形手术。1970年Powell等[2]在英国医学杂志上首先报道了2例行股骨头置换术患者在植入骨水泥后10分钟内出现心跳骤停现象，随后陆续有文献报道患者应用骨水泥后出现心律失常、血压下降、心跳骤停、心肌梗死、凝血功能障碍、肺栓塞等一系列临床症状。1997年Byrick[3]首先将骨水泥引起的上述一系列临床表现，统称为骨水泥植入综合征（BCIS）。

一、BCIS的发生率及死亡率

由于BCIS的临床表现多样，发病的轻重程度不一，骨水泥植入相关并发症的发生率和死亡率的报道也各不相同。Parvizi等[4]通过对38488例人工髋关节置换术患者进行研究显示，术中死亡率为0.06%，其中骨水泥型全髋关节置换术的死亡率为0.09%，半髋关节置换术的死亡率为0.43%。2009年Donaldson等[3]对三大回顾性研究分析发现，骨水泥型全髋关节置换术中的死亡率约为0.11%。国内刘尚礼等[5]对1998~2005年华南五所大型医院收治的2435例2516侧骨水泥型髋关节置换术进行回顾性研究发现，由BCIS导致的死亡率为0.29%。

髋关节置换术中与骨水泥相关的术后肺栓塞死亡率的报道也不尽相同。Koessler等[6]在一项临床随机对照研究中发现，传统骨水泥型全髋关节置换术中脂肪栓塞的发生率高达93.3%，该数据显示骨水泥型关节置换术的肺栓塞发生率远远高于我们的普遍认识，所幸的是大部分肺栓塞的临床表现都非常轻微。1996年Murray等[7]通过对93000例患者分析发现，自20世纪60年代以来，由骨水泥引发的死亡率和致死性肺栓塞的发生率分别降至0.3~0.4%和0.1~0.2%。1999年Parvizi[4]等报道骨水泥引发肺栓塞的死亡率是0.05%，而国内报道骨水泥引发肺栓塞的死亡率则高达2.3~2.4%[8]。

此外，Woo等[9]综合文献后发现，全髋关节置换术中骨水泥反应导致的心跳骤停发生率为0.6~10.0%，死亡率为0.02~0.50%。而根据影像学研究，临床BCIS的发生率可能远高于我们通常的认识，只是许多轻症且一过性的BCIS没有为麻醉医师所重视和注意。

二、BCIS的临床表现

BCIS主要体现在对心血管系统、呼吸系统、凝血系统的影响，主要包括以下几大临床表现。

1、低血压与休克：

大量临床和动物实验表明，骨水泥进入股骨髓腔后刺激组织很快分泌出前列腺素，前列腺素通过骨髓腔内膜吸收后产生降压作用，且骨水泥聚合时的放热反应加速了前列腺素的分泌和吸收。早期临床观察发现，骨水泥植入后患者低血压发生率约为33%，平均动脉压下降幅度为15~40mmHg不等。

2、氧分压降低与肺栓塞：

骨水泥与关节假体植入后，患者肺动脉压力增高，动脉血氧分压降低，低氧血症可持续到术后，且伴有血清脂酶升高和甘油三酯降低。同时，骨水泥植入后使股骨髓腔压力升高，血管遭破坏，尤其是骨质疏松患者的骨小梁强度较低，更易使脂肪颗粒、骨水泥和股骨髓腔内的成分进入到血循环，引起肺动脉压力增高及肺栓塞。Fabbri等[10]发现骨水泥引发肺栓塞后，部分患者表现为动脉血氧分压降低，下降幅度为11~38%；以及呼气末二氧化碳降低，部分患者表现为单纯呼气末二氧化碳降低。2012年Tourier等[11]报道了1例椎体成形术患者于术后出现肺动脉高压（45mmHg）的现象。

3、心律失常与心跳骤停：

骨水泥植入后，患者常出现心动过缓，室性心律失常，甚至恶性心律失常。严重的急性肺动脉高压会导致右心室扩张，右室内压增高，舒张末期室间隔向左偏移，引起左室顺应性降低以及右室每搏量减少，致使左心室灌注量不足，心输出量减少，血压下降，冠状动脉灌注不足，加重右心室缺血和负担，形成恶性循环最终造成右室衰竭[3]。

4、急性心包炎与肾栓塞：

骨水泥引发的其他并发症虽然并非急症，例如急性心包炎、肾栓塞等也可以归属于BCIS范畴。Park等[12]报道了1例经皮椎体成形术患者在应用骨水泥8天后出现急性心包炎现象，但具体机制不清。Chung等[13]报道了1例椎体成形术患者在植入骨水泥后发生肾栓塞现象，认为可能是部分骨水泥通过椎体旁静脉的吸收，进入到肾静脉，引起肾栓塞。

三、BCIS的发病机制

BCIS临床表现的轻重程度以及患者的转归存在较大差异，这可能与其发生机制复杂有关。虽然对于BCIS的发生机制尚未完全明了，但骨水泥毒性、股骨髓内高压、组胺释放及高敏反应三种学说还是在一定程度上得到了学术界的认可。

1、骨水泥毒性学说（单体模型学说）：

目前临床上使用的骨水泥多为“双成分系统”，包括粉末状多聚体和液态单体。液态单体的主要成分为甲基丙烯酸甲酯（MMA），其高浓度的液态甲基丙烯酸甲酯（LMMA）不仅会抑制心肌，还会破坏血中性粒细胞、单核细胞和内皮细胞，使之释放出蛋白水解酶而发生细胞和组织溶解。同时，LMMA还可作用于血管平滑肌的钙通道，导致血管扩张，血流缓慢、淤积，出现心率增快或减慢、血压下降等症状。由骨水泥单体和扩髓过程中释放出的栓子（空气、脂肪、骨髓、骨碎屑）可共同引起一种复杂的病理生理改变，进而引起心肺和血管的损害。

2、股骨髓内高压学说（栓塞模型学说）：

现代骨水泥技术在加压的过程中会在股骨髓腔内造成巨大的髓内压，可引起髓腔内血管破裂，导致空气、脂肪、骨髓、骨碎屑和骨水泥进入血管，形成肺栓塞，引起肺血管阻力升高、肺动脉高压、心肺功能紊乱。病理检查证实骨水泥植入后肺栓塞死亡患者的整个肺血管、动脉、毛细血管均有脂肪颗粒存在。近年经食管超声心动图（TEE）也证实BCIS患者肺栓塞现象的存在，股骨髓内高压致肺栓塞学说是目前最具说服力的BCIS发病机制。

3、组胺释放及高敏反应学说：

有研究发现骨水泥植入后补体蛋白水平和活力降低，与过敏有关的C3a和C5a升高。通过测定骨水泥植入前后血清组胺的浓度发现，所有植入骨水泥患者的血清组胺浓度增加量均>0.5~1ng/ml，同时伴有收缩压下降。而植入骨水泥前使用H1、H2受体拮抗剂可有效防止心血管功能的改变，因此BCIS可能与I型高敏反应有关。对于术前合并心血管疾病和低血容量的老年患者，即使是中等程度的组胺释放都可能引发严重甚至致命的心血管并发症。

四、BCIS的危险因素

BCIS的危险因素主要包括两大类：可能增加肺或血管栓塞几率的因素、耐受急性心肺疾患打击能力下降的因素[14]，具体可细分为以下几种因素。

1、高龄女性：

研究发现人工关节置换术中猝死的患者多为80岁以上的高龄患者，常伴有骨质疏松，且女性发生率高于男性。

2、合并严重心血管疾病或肺高压：

纽约心功能分级为3级或4级的患者，以及既往有肺动脉高压、右心室功能不全、冠状动脉疾病、心肌梗死的患者，其心肺代偿能力不足，更容易发生心肺并发症。Parvizi等[4]研究发现，在关节置换术中发生猝死的23例患者，有18例术前就已经存在心血管病史，缺乏心肺储备能力。

3、骨恶性肿瘤：

对于恶性骨肿瘤患者，其髓腔内血管可能存在异常，植入骨水泥后髓腔内压升高，骨水泥、骨髓、脂肪、骨颗粒及其肿瘤细胞团更易进入血流引发肺栓塞。加之肿瘤细胞可通过释放肿瘤坏死因子（TNF）激活凝血系统，使血液处于高凝状态，促进血栓形成。

4、髋部骨折或病理性骨折：

大量研究证实，髋部骨折患者接受骨水泥型髋关节置换术与肺栓塞及猝死之间具有明显的相关性。其中，病理性骨折相较于非病理性骨折与肺栓塞及猝死的发生率有更大的相关性。

5、长期服用糖皮质激素：

长期服用激素的骨关节炎患者，由于其体内脂质代谢异常，骨髓内往往沉积大量脂肪颗粒，容易因髓内高压进入血液系统，引发血管栓塞或肺栓塞。

6、大股骨髓腔：

大股骨髓腔（>21mm）内容物多、血管表面积大，增加了栓塞的发生几率。

五、BCIS的预防措施

针对BCIS的临床表现、发病机制以及危险因素，可采取以下几大措施进行预防。

1、改进手术技术及方法：

1990年后推出的第三代骨水泥技术，很大程度上减少了BCIS的发生率和严重程度，该技术包括采用脉冲冲洗器彻底冲洗股骨髓腔、骨水泥真空调和及离心、骨水泥充分预先聚合、采用骨水泥枪由深至浅逐步加入骨水泥等。研究显示股骨骨折后，在使用真空骨水泥条件下发生BCIS（主要表现为血氧分压、动脉压下降）的几率为11%，死亡率为2.8%；而在大气条件下发生BCIS的几率为53%，死亡率为13.8%。此外，股骨髓腔远端钻孔减压、降低骨水泥温度将有助于减少BCIS的发生。长时间大样本的回顾性研究发现，改良外科技术在随后9年使术中死亡率下降了1/3[4]。

对于高危患者，可考虑采用非骨水泥型关节置换。Parvizi等[4]研究发现23077例行骨水泥型髋关节置换术患者有23例死亡，而15411例行非骨水泥型髋关节置换术患者无1例死亡。非骨水泥型关节假体植入前后的收缩压、舒张压无显著变化，而骨水泥型关节假体植入后的收缩压、舒张压较植入前均出现显著下降。

2、加强围手术期监测及麻醉管理：

患者尤其是高龄、超高龄患者骨折后长时间卧床，造成下肢血管调节功能障碍，血液淤滞，对于已存在某些心肺疾病的患者，可使其心肺的储备功能进一步下降。而且术前禁食禁饮，造成血容量相对不足，对麻醉和手术的耐受力较差。因此对于高龄患者及心肺功能较差者，应适当减少麻醉药物用量，应用骨水泥前适度扩容，预先使用缩血管药物如麻黄碱、盐酸去氧肾上腺素或糖皮质激素，以预防可能发生的心血管反应。此外，还可在麻醉常规监测基础上加用呼气末二氧化碳、中心静脉压、有创动脉压监测，以便尽早发现并纠正紊乱的病理生理状态，提高患者的安全性。

对于采用椎管内麻醉的清醒患者，出现呼吸困难或神志障碍时应高度怀疑BCIS的发生，并立即调节吸入氧浓度至100%且维持至术后一段时间，依据中心静脉压调整输液量，积极使用血管活性、正性肌力药物维持血流动力学稳定。对于存在右心功能不全或周围血管扩张者，α受体激动剂应为首选。对于采用全麻手术的患者应用骨水泥时，如果出现突然的血压下降、脉搏血氧饱和度与呼气末二氧化碳的急剧下降，应立即按照BCIS来进行处理。

肺栓塞与猝死之间具有明显相关性。有学者采用TEE监测发现，行关节成形术的患者肺内出现“暴风雪”现象，约1/3的患者体内存在直径>10mm的栓子，TEE监测能比血流动力学监测更早发现BCIS的发生。所以，在常规监测的基础上结合TEE监测，或许能更早对患者发生BCIS作出预测和评估，从而立即作出应对措施，进一步降低风险。

3、其它预防措施：

齐向北等[15]通过动物实验证明，肾上腺素盐水冲洗髓腔收缩血管、应用FS胶、髓腔开孔等可减少BCIS的发生。其中，FS胶是由多种血浆蛋白成分组成的一种复合制剂，可模拟凝血过程的最后阶段反应，凝血酶激活纤维蛋白原形成的半刚性纤维蛋白凝块黏合于创口，起到防水作用，使组织或材料保持所需的形状，并具有止血及促进创口愈合作用；而髓腔开孔可使髓腔内高压空气排出，减少空气栓塞的风险。另有动物实验研究显示，下腔静脉过滤器也可能是应用骨水泥的骨科手术中预防肺栓塞的一种有效方法。

六、总结与展望

随着老龄人口的增多，需要关节置换或椎体成形手术的患者日益增加。我们应当在充分认识BCIS的临床表现、发病机制以及危险因素的基础上，结合患者的切实情况，通过针对性地改进手术技术及方法，加强围手术期监测及麻醉管理，从而减少BCIS的发生。

本文作者为广州医学院附属广州市第一人民医院麻醉科林媛，广东省第二人民医院麻醉科许学兵。

参考文献：

[1] Charnley J. The classic: The bonding of prostheses to bone by cement[J]. Clin Orthop Relat Res, 2010, 468(12): 3149-3159.

[2] Powell JN, MeGrath PJ, Lahiri SK, et al. Cardiac arrest associated with bone cement[J]. Br Med J, 1970, 3(5718): 326.

[3] Donaldson AJ, Thomson HE, Harper NJ, et al. Bone cement implantation syndrome[J]. Br J Anaesth, 2009, 102(1): 12-22.

[4] Parvizi J, Holiday AD, Ereth MH, et al. Sudden death during primary hip arthroplasty[J]. Clin Orthop Relat Res, 1999, 369: 39-48.

[5] 刘尚礼, 陈燕涛. 人工髋关节置换术中严重骨水泥反应综合征[J]. 中国医师进修杂志, 2006, 29(7): 1-3.

[6] Koessler MJ, Fabiani R, Hamer H, et al. The clinical relevance of embolic events detected by transesophageal echocardiography during cemented total hip arthroplasty: a randomized clinical trial[J]. Anesth Analg, 2001, 92(1): 49-55.

[7] Murray DW, Britton AR, Bulstrode CJ[J]. J Bone Joint Surg Br, 1996, 78(6): 863-870.

[8] 徐长明, 吴海山. 与骨水泥相关的死亡[J]. 国外医学: 骨科学分册, 2003, 24(2): 109-111.

[9] Woo R, Minster G, Fitzgerald R, et al. Pulmonary fat embolism in revision hip arthroplasty[J]. Clin Orthop, 1995, 319: 41-53.

[10] Fabbri G, Perin S, Coli A, et al. Pulmonary embolism associated with use of bone cement during hip arthroplasty[J]. Chir Organi Mov, 1996, 81(4): 347-349.

[11] Tourtier JP, Cottez S. Pulmonary cement embolism after vertebroplasty[J]. N Engl J Med, 2012, 366(3): 258.

[12] Park JH, Choo SJ, Park SW. Images in cardiovascular medicine. Acute pericarditis caused by acrylic bone cement after percutaneous vertebroplasty[J]. Circulation, 2005, 111(6): e98.

[13] Chung SE, Lee SH, Kim TH, et al. Renal cement embolism during percutaneous vertebroplasty[J]. Eur Spine J, 2006, 15(5): S590-S594.

[14] Kalra A, Sharma A, Palaniswamy C, et al. Diagnosis and management of bone cement implantation syndrome: case report and brief review[J]. Am J Ther, 2013, 20(1): 121-125.

[15] 齐向北, 张英泽, 潘进社, 等. 多种干预措施预处理骨髓腔预防骨水泥植入综合征的研究[J]. 中华实验外科杂志, 2010, 27(1): 111-113.