病例报告：阿达木单抗（修美乐）诱发银屑病样皮炎1例

患者男，25岁，双足红斑、丘疹伴瘙痒4+个月，累及双手1个月。就诊前4+个月因强直性脊柱炎（AS）第4次注射阿达木单抗（修美乐），1日后双脚底出现数个粟粒大小的红斑、丘疹，伴轻微瘙痒，停用阿达木单抗，未予特殊诊治。就诊前1个月无明显诱因出现皮疹逐渐扩大，部分融合成片，伴鳞屑，累及足背、双手、双下肢，瘙痒明显，影响睡眠，遂就诊。

患者有右髋、膝关节疼痛史13年，曾于当地医院行髋部MRI示滑膜炎，行手术治疗（具体不详）。9年前某三甲医院诊断为强直性脊柱炎，予注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（益赛普）控制病情6年后停药。2年前关节疼痛复发并加重，于本院风湿免疫科诊断为强直性脊柱炎，予阿达木单抗注射治疗，40mg/次、1次/2周，共计4次后因出现皮疹而停用，更换为非甾体抗炎药、甲泼尼龙控制病情。

患者否认银屑病样皮疹史及银屑病家族史。皮肤科检查双手、小腿近踝关节处见花生米至鸡蛋大小形状不规则红斑，上覆细碎鳞屑（图1），部分指甲可见碎裂、变黄，双足内侧可见大片境界清楚的红斑及较厚层鳞屑（图2）；右手掌皮损组织病理示表皮明显角化过度，棘层增生（图3），真皮浅层小血管周围稀疏淋巴细胞浸润（图4）。

实验室检查HLA-B27阳性。血、尿常规、生化、结核感染T细胞检测（TB-IGRA）、输血前全套、胸片均无明显异常。MRI骶髂关节增强示双侧骶髂关节面毛糙，骶髂关节多发斑片状稍长T1、稍长T2信号影，关节间隙宽窄不一，周围软组织未见肿胀，双侧骶髂关节炎。

病史结合临床表现、检查诊断为银屑病样皮炎、强直性脊柱炎。治疗皮损予倍他米松尿素乳膏、12%松馏油、0.1%维A酸外用；同时强直性脊柱炎予甲泼尼龙片4mg/日、美洛昔康15mg/日口服。治疗后皮损颜色逐渐变淡，范围缩小。随访2年余，目前皮损已基本消退，关节疼痛控制可，VAS疼痛评分为2分，仍在随访中。

讨论

阿达木单抗（修美乐）是一种全人源化抗肿瘤坏死因子α（TNF-α）的单克隆抗体。近年来陆续有国内外报道抗肿瘤坏死因子的生物制剂在治疗炎症性肠病或风湿性疾病（少数治疗银屑病）时，诱发或加重银屑病或银屑病样皮炎的案例，近期也有斑块型银屑病在治疗2周时加重为脓疱型银屑病的报道[1]。本例患者既往无银屑病样皮疹史，因强直性脊柱炎第4次予阿达木单抗治疗1日后出现皮疹，考虑该不良反应与阿达木单抗有关。

有回顾性队列研究报道[2]，在使用抗TNF-α生物制剂发生皮损的264例患者中，银屑病样皮炎是最常见的类型（占30.6%），且在治疗平均1.9年后出现，皮损多发生在皱褶部位，甲受累少（3.3%）。另一项系统评价中[3]，经皮肤活检的102例患者中银屑病样皮炎占11.8%。TNF抑制剂诱发的红斑鳞屑性皮损在文献中常被报道为反向型银屑病，然而这些病例大多数为表现类似于银屑病的湿疹或皮炎，而不是银屑病[4]。国外报道中，英夫利西单抗诱发皮疹的情况较其他TNF抑制剂更多，可能与其上市较早和人鼠嵌合型抗体相关。在临床工作中，阿达木单抗使用后诱发皮疹更多，推测与人群基因易感性相关。

治疗方面，是否需要停止该生物制剂的使用，目前尚无定论。有报道表示[2]，通过转诊给皮肤科医生或专门的皮肤护理，大多数皮损可得到缓解，很少需要中断TNF抑制剂治疗。也有国外学者指出[3]，应当权衡皮疹的可治性、基础病的严重度、停用后再治疗的疗效下降这三者的利弊，再决定是否停用该生物制剂。国内有学者提出[5]，可选择其他种类的TNF-α抑制剂配合外用药物。

笔者建议在使用生物制剂前，医师需将可能出现新发银屑病样皮疹或使原有银屑病加重的不良反应告知患者，在出现该不良反应时停用相关生物制剂，并换用传统疗法。此外，随着TNF-α抑制剂越来越多的应用，其不良反应也愈加显现，如何预测不良反应的发生、发生后选用替代疗法以及管理此类病人，也为我们提出了的研究课题。

本文作者为四川大学华西医院皮肤性病科李高洁、Krista Shrestha、刘宏杰、李薇，四川师范大学医院皮肤科马文婷。

参考文献：

[1] 郭金竹, 王文慧, 叶珍珍, 等. 英夫利昔单抗治疗30例银屑病患者的疗效与安全性[J]. 中国皮肤性病学杂志, 2019, 33(3): 14-18.

[2] Cleynen I, Van Moerkercke W, Billiet T, et al. Characteristics of skin lesions associated with anti-tumor necrosis factor therapy in patients with inflammatory bowel disease: a cohort study[J]. Ann Intern Med, 2016, 164(1): 10-22.

[3] Brown G, Wang E, Leon A, et al. Tumor necrosis factor-α inhibitor-induced psoriasis: Systematic review of clinical features, histopathological findings, and management experience[J]. J Am Acad Dermatol, 2017, 76(2): 334-341.

[4] Segaert S, Hermans C. Clinical signs, pathophysiology and management of cutaneous side effects of anti-tumor necrosis factor agents[J] . Am J Clin Dermatol, 2017, 18(6): 771-787.

[5] 孙婧, 张建中. 阿达木单抗治疗类风湿关节炎引起银屑病一例[J]. 中华皮肤科杂志, 2018, 51(10): 760.