云克注射液调节骨代谢及治疗骨质疏松症的作用机制探讨

骨质疏松症（OP）是一种以骨量低下，骨微结构损坏导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。随着人口老龄化的加剧，骨质疏松成为多数国家最重要的公共卫生问题之一。2005年美国骨质疏松患者大约有1000万，直接花费达170亿美元[1]。2006年调查估算我国50岁以上人群中约有6944万人患有骨质疏松，近2.1亿人为低骨量状态[2]。通过对上海某蓄电池厂298名铅作业工人的研究发现，职业铅接触能引起人群骨密度降低而导致骨质疏松，并且可以影响工人的骨代谢[3]。在对玉石加工工人的手、腕、肘关节的X射线检查中发现，振动所致手部和肘关节的多种X线改变中，以骨质疏松最多[4]。骨质疏松给家庭和社会造成沉重的经济负担，因此做好防护措施和研发出有效的治疗药物，是我们面临的重大问题。

二膦酸盐是目前骨质疏松症临床治疗循证医学研究最为充分的一种药物[5]。而锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐（99Tc-MDP），商品名“云克”注射液，是由我国核动力研究设计院成都同位素应用研究所研制，为世界首创的具有国家自主知识产权的同位素药物，为新一代二膦酸盐。

一、99Tc-MDP的体内代谢

99mTc-MDP是临床常用的骨显像剂，静脉注入体内后，约50%被骨的主要无机盐成分羟基磷灰石晶体吸附，以及与未成熟的骨胶原结合，其余部分经尿排出，不聚集在其他脏器组织，因此可以特异地显示骨骼影像。当骨损伤时成骨性代谢增高，99mTc-MDP在该部位沉积增多，而99mTc是99Tc的同质异能素，99Tc-MDP则通过相同原理在骨损伤部位积聚，参与调节骨质代谢功能[6]。药动学试验表明，99Tc-MDP用药2小时后血药浓度为5%，3小时后为3%，24小时后小于0.5%，血液中药物70%以上经尿液排泄。99Tc-MDP用药后24小时内99%以上的体内存留药物集中于骨，半衰期可达6~9个月，终端骨半衰期在1年以上。

二、99Tc-MDP与骨质疏松

1、99Tc-MDP具有调节自身免疫功能的作用：

自由基是机体氧化反应中产生的有害化合物，具有强氧化性，可损害机体的组织和细胞。超氧化物歧化酶（SOD）则对机体的氧化与抗氧化平衡起着至关重要的作用，能清除超氧化物阴离子，保护细胞免受损伤。因而，体内SOD活力可间接反映机体清除氧自由基的能力。陈超等[7]制作的去卵巢骨质疏松动物模型，齐振熙等[8]制作的酒精性骨质疏松动物模型，以及张颖等[9]研究糖尿病性骨质疏松患者中，均发现SOD活力明显下降，这提示氧自由基代谢异常参与了骨质疏松的病理过程。锝[99Tc]是一种化学性质活泼的稳定元素，化合价态为+4，很容易得到或失去一个电子成为+3价态或+5价态，而得失电子和价态变化可以清除人体的自由基，保护体内SOD活力，调节自身免疫功能[10]。

2、99Tc-MDP具有调节骨代谢的作用：

人体内骨的代谢处于一种动态平衡中，包括由破骨细胞介导的骨吸收，以及由成骨细胞介导的骨形成。二膦酸盐属于抑制骨吸收类药物，对骨矿有高度亲和性，故能够选择性、迅速结合到骨基质表面，尤其是破骨细胞性骨吸收后暴露出的部位[11]。99Tc-MDP调节骨代谢的具体作用机制包括：

①抑制破骨细胞的骨吸收：

99Tc-MDP进入人体内后吸附于骨组织的羟基磷灰石晶体表面，抑制磷酸酶的降解，不仅延缓磷灰石结晶聚集成大块晶体，同时也抑制磷灰石晶体溶解，被破骨细胞摄取可直接抑制破骨细胞活性，达到抑制骨溶解、降低血钙、缓解骨痛的作用[12]。

②促进破骨细胞的凋亡：

Hughes等[13]最先明确报道破骨细胞经二膦酸盐处理后，细胞形态出现凋亡的特征性变化（细胞和细胞核固缩、染色质浓缩、核碎裂等），以及激活蛋白水解酶和核酸内切酶导致DNA裂解等生化改变。凋亡的破骨细胞丧失了黏附能力，而且生存时间缩短，因此削弱了破骨细胞的骨吸收功能，减少了破骨细胞的数量。

③抑制破骨细胞的形成：

研究表明，血单核细胞的存在是破骨细胞分化及存活的必要条件[14]。季迎等[15]发现99Tc-MDP可以抑制类风湿性关节炎患者外周血单核细胞向破骨样细胞转分化，从而起到保护骨质的作用。

3、99Tc-MDP具有抑制骨质破坏细胞因子的作用：

骨代谢调节中一种重要的途径就是细胞因子的参与，单核细胞和巨噬细胞分泌的白细胞介素IL-1、IL-6及肿瘤坏死因子TNF-α等细胞因子是最强的骨吸收刺激因子，它们对骨重建的调节作用基本相同，可直接或间接地作用于破骨细胞前体细胞，使其分化为破骨细胞，发挥骨吸收重建的作用[16]。安贵峰等[17]在去卵巢骨质疏松模型鼠骨试验中发现，IL-1β、IL-6、TNF-α表达增高，导致破骨活动增强，骨吸收大于骨形成，最终导致骨质疏松。同时目前越来越多的实验[18-19]显示，绝经后妇女血清中IL-6、TNF-α上升或倾向于上升，且与骨密度呈负相关。而99Tc-MDP则具有抑制骨质破坏细胞因子的作用，穆荣等[20]使用99Tc-MDP治疗类风湿性关节炎发现，血清中IL-1β、TNF-α等细胞因子水平均显著降低；张萌萌等[21]使用99Tc-MDP治疗绝经后骨质疏松患者，发现其骨密度增加，血清中IL-1、IL-6水平降低。

4、99Tc-MDP具有降低基质金属蛋白酶活力的作用：

基质金属蛋白酶MMP-3被称为基质溶解素-1，由成骨细胞分泌。当雌激素缺乏时，成骨细胞受到破骨细胞因子的刺激，MMP-3在骨细胞及其陷窝周围基质中表达增加，较多参与II型胶原尤其软骨代谢过程，在骨重建过程中通过降解非胶原的基质成分如蛋白聚糖来启动骨吸收与骨形成[22]。张汉庆等[23]研究发现，血清中MMP-3与绝经后骨质疏松妇女的骨密度具有关联性，血清MMP-3水平升高可能为绝经后骨质疏松伴骨代谢转换过程增快的表现。而99Tc-MDP则可通过螯合金属离子降低MMP-3活力，从而抑制对骨组织的破坏[12]。谢艳莉等[24]使用99Tc-MDP治疗胶原诱导性关节炎大鼠，发现可明显降低MMP-3 mRNA表达水平，达到阻抑关节炎症，并且阻止关节破坏的疗效。顾光等[25]使用99Tc-MDP治疗类风湿性关节炎时发现，患者血清MMP-3水平有明显下降，同时临床症状相应改善。

5、99Tc-MDP具有促进成骨细胞分裂增殖的作用：

此外，99Tc-MDP还具有促进成骨细胞分裂增殖的作用[10]。高克加等[26]使用99Tc-MDP治疗激素诱导的骨质疏松动物模型中发现，股骨头和腰椎的骨密度增高；骨形态计量明显提高；骨组织碱性磷酸酶活力明显降低；病理组织学显示成骨细胞有所活跃。这提示99Tc-MDP治疗对成骨功能或成骨细胞的转换有一定的关系，与加速骨形成或促进成骨功能的作用相符。林勇等[27]使用99Tc-MDP联合钙剂、维生素D3治疗原发性骨质疏松中发现，血清骨钙素（BGP）明显下降，这提示99Tc-MDP治疗骨质疏松具有成骨作用。

三、99Tc-MDP的安全性

在99Tc-MDP产品说明中提到，急性毒性试验用药量为临床日用量的1500倍（静脉）、2000倍（灌胃）时，未见动物死亡和器官病变，半数致死量（LD50）未测出。长期毒性试验中大鼠连续28周注射99Tc-MDP注射液观察，无毒性剂量组的剂量相当于人日用量的40倍。比格犬3个月静注长期毒性试验表明，无毒性剂量组的剂量为人日用量的30倍，这表明毒性很低。

99Tc-MDP作为抗风湿药物应用临床后，目前大量的临床报道中均未发现有传统改善病情抗风湿药（DMARDs）的肝肾功损害、骨髓抑制等严重副作用。近年来在使用99Tc-MDP的骨质疏松治疗中，其不良反应少且一般轻微[28]。与传统口服剂型的二膦酸盐类药物相比，99Tc-MDP注射液未有明显消化道以及引起骨质软化等不良反应。

四、小结

综上所述，云克注射液（99Tc-MDP）治疗骨质疏松疗效肯定，且无明显不良反应，值得临床推广。但作为国产药物，相比于其他二膦酸盐类药物，99Tc-MDP仍缺乏大型双盲临床试验，其作用机制有待进一步研究。

本文作者为江苏省无锡市同仁国际康复医院综合内科杜迅，江苏省常州市第一人民医院干部病房三科陆亚华。

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