黄烽解读ACR白皮书：选择性COX-2非甾体抗炎药的临床应用

非甾体抗炎药（NSAIDs）是应用最广泛的抗炎镇痛药之一，但其潜在的严重胃肠道不良反应给患者带来了很大的隐忧。近些年来，NSAIDs中一类新型的选择性COX-2抑制剂的出现似乎为人们带来新的希望，因其选择性地抑制COX-2活性，对COX-1影响较小，被广泛地用于类风湿性关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）和骨关节炎（OA）的抗炎、镇痛治疗，不仅疗效确切，还大大降低了传统NSAIDs严重胃肠道并发症的发生率。然而令人遗憾的是，选择性COX-2抑制剂又带了新的威胁——心血管风险，此风险直接导致了罗非昔布和伐地考昔从市场上撤出，进而整个昔布类药物乃至整个NSAIDs都笼罩在阴影之中。

为了帮助大家更好地认识和使用NSAIDs药物，美国风湿病学会（ACR）的NSAIDs应用特别组于2008年8月发表了《应用选择性与非选择性NSAIDs的建议：ACR白皮书》，文中总结了过去十几年来关于应用选择性与非选择性NSAIDs的临床经验和教训，以期为下一步临床实践提供指导性建议。以下正文为中国人民解放军总医院（301医院）风湿科主任医师黄烽教授对ACR白皮书中关于选择性COX-2抑制剂的临床应用这一内容的着重解读与阐述。

正文

非甾体抗炎药（NSAIDs）是目前世界上应用最广泛的药物之一，在治疗急、慢性疼痛和炎性骨骼肌肉症状方面取得了极大成功。但这类药物存在潜在的危险——严重的胃肠道不良反应（包括胃肠道出血、穿孔或幽门梗阻等），这种危险对部分患者来说可能是致命的。美国FDA的报告指出：“NSAIDs可诱发上消化道溃疡、大出血或穿孔。其发生率在NSAIDs治疗3~6个月的患者中是1%，治疗1年者为2~4%，并且这一比率随着治疗时间的延长不断增高。而未接受NSAIDs治疗的一般人群中此比率为0.1~0.2%”。报告还特别强调：“即使短期使用NSAIDs治疗也并非完全没有风险”。一项利用胶囊肠镜进行的研究也证实，短期使用NSAIDs（如缓释双氯芬酸治疗2周）即可导致68~75%志愿者出现肉眼可见的小肠损伤。有鉴于此，人们开始尝试着寻找更为“安全、有效”的抗炎镇痛药，因此选择性COX-2抑制剂成为多个大型制药企业锁定的目标。

一、昔日辉煌——“胃肠道不良反应”大大减少

已证实，NSAIDs的止痛作用主要是由于其可抑制环氧化酶（COX），进而抑制了具有致痛作用的前列腺素的合成。COX有2种主要的异构体：COX-1和COX-2，两者均可利用花生四烯酸产生前列腺素H2，进而生成具有生物活性的前列腺素类产物（如前列环素、血栓素A2以及前列腺素D2、E2与F2等），这些产物对胃肠道、 心血管、肾血管、肺及免疫系统、中枢神经系统和生殖系统等均有一定影响。其中COX-1在绝大多数组织中持续表达，介导基本的生理功能（如保护胃肠黏膜内层、限制胃酸分泌、血小板聚集等）；COX-2则由炎症诱导，负责病理状态下（如急、 慢性炎症时）前列腺素的合成。由于COX-2依赖性的前列腺素会增加外周疼痛感受器的敏感性并作用于骨髓导致中枢痛觉过敏，其大量生成是导致痛感增加的重要原因，因此抑制COX-2可起到抗炎镇痛和抗高热效应。此外，COX-2还参与血压调节、肾功能、溃疡以及伤口愈合等过程。

目前认为，传统NSAIDs的胃肠道不良反应（如溃疡和出血等）主要是因为COX-1源的前列腺素生成受抑制，从而破坏了COX-1对胃黏膜的保护作用。因此有人提出：“如果一种药物能选择性地抑制COX-2而不影响COX-1的保护作用，则有可能在保留传统NSAIDs抗炎镇痛效果的同时尽可能地减少胃肠道不良反应的发生” 。这一假说成为研发选择性COX-2抑制剂的理论基础。

正如人们所期望，选择性COX-2抑制剂的问世没有让人失望。其不仅具有很好的抗炎镇痛疗效，严重胃肠道并发症的发生率也大大降低。大型的VIGOR[1]和TARGET[2]研究显示，接受罗非昔布（rofecoxib，万络）或鲁米考昔（lumiracoxib）治疗的患者发生胃肠道不良事件（包括溃疡、出血和穿孔）的风险比传统NSAIDs下降了50%。CLASS[3]和MEDAL[4]研究也分别证实，塞来昔布（celecoxib，西乐葆）和依托考昔（etoricoxib）的胃肠道不良反应发生率也明显少于传统NSAIDs双氯芬酸（diclofenac）或布洛芬（ibuprofen）。

正是由于这些令人振奋的结果，选择性COX-2抑制剂迅速受到追捧，昂贵的价格也未能放缓它们占领NSAIDs市场的脚步。美国一项流行病学调查显示：1999年老年关节炎患者中的选择性COX-2抑制剂处方率为30.6%，2000年迅速增至69.0%，到2003年已高达80.0%。另据《纽约时报》报道，2004年全球选择性COX-2抑制剂类药物的销售额超过了70亿美元，万络也一度成为默克公司的“希望之星”。

二、繁华过后——“心血管风险”成为众矢之的

随着昔布类药物的广泛应用，一些临床医生发现，使用该类药物的患者水肿发生率增高，还有些患者出现了血压升高或原来控制得较平稳的高血压变得不平稳，需要调整降压药，这使得一些医生开始对选择性COX-2抑制剂提高警惕。

对选择性COX-2抑制剂的致命打击始自2000年公布的VIGOR试验。该研究共纳入8000多例类风湿性关节炎（RA）患者，目的是比较罗非昔布与萘普生的胃肠道不良反应发生率。结果显示，虽然罗非昔布所致胃肠道不良反应比萘普生少，但心血管风险明显增高。正是这一结果促使FDA在2002年4月修改了罗非昔布的产品标签，同时也把人们的关注从“胃肠道不良反应”引向了“心血管安全性” 问题。此后发表的多项安慰剂对照研究进一步证实，选择性COX-2抑制剂会增加心血管风险（最突出的是心肌梗死、卒中和充血性心衰），部分患者还出现肾功能损伤。与此同时，默克公司也在其腺瘤息肉预防研究（APPROVE）中进一步证实了罗非昔布会显著增加心肌梗死和卒中的危险[5]，并于2004年9月主动将该药撤出了市场。

不过事情并未到此结束，“万络召回”事件如同导火索引爆了人们对整个昔布类药物的质疑，关于此类药物的不良反应报告不断被曝光。一项利用塞来昔布进行腺瘤预防的长期安慰剂对照研究APC[6]研究显示，每天服用400mg塞来昔布可使严重心血管事件的风险增加2.8倍，800mg/d时风险增加3.4倍。最令人担心的是心血管疾病的高危人群，有研究显示这些患者即使短期使用伐地考昔或帕瑞考昔也可能导致严重的血栓事件。不仅如此，一些健康志愿者长期服用罗非昔布和塞来昔布后心血管疾病风险也会增加。

出于安全方面的考虑，FDA于2004年12月提前中止了2项有关塞来昔布的临床试验，并提出“限制使用”伐地考昔和塞来昔布，建议昔布类药物仅用于那些有胃肠道出血危险、对传统NSAIDs不能耐受或疗效不佳的患者。2005年4月，FDA再次发表公告要求辉瑞公司将伐地考昔撤出市场，同时必须在塞来昔布的包装盒上加印黑框警告以提醒患者该药存在诱发心血管疾病的风险。至此，已在美国上市的3种选择性COX-2抑制剂（罗非昔布、伐地考昔和塞来昔布）中的前2种从市场上消失。由于同样的原因，诺华公司也宣布收回鲁米考昔在美的新药申请。一时间，相关制药企业和美国FDA陷入严重的信任危机，大量的批评和诉讼接踵而至。截至2007年底，默克公司已面临近5万宗诉讼案，赔偿金额接近50亿美元。

不仅如此，选择性COX-2抑制剂的“心血管安全性问题”还殃及到传统的非选择性NSAIDs。并且越来越多的报道证实，非选择性NSAIDs也会引起心血管风险性增加。有人对138项随机临床试验进行了多元分析[7]，结果显示大多数非选择性NSAIDs（除萘普生外）的心血管疾病风险与选择性COX-2抑制剂相似。一些基于人群的研究也显示，正在使用选择性COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs均与心肌梗死风险增加相关。在常用的非选择性NSAIDs中，萘普生导致心血管事件增加的相对危险度（RR值）最低，为0.98，布洛芬为1.07，双氯芬酸为1.44。由于双氯芬酸是对COX-2选择性最高的非选择性NSAIDs，而萘普生是最强的COX-1抑制剂，这些数据提示非选择性NSAIDs对COX-1/COX-2的相对抑制比率可能是影响其心血管风险的重要因素。

目前，FDA已经对各种非选择性NASIDs（包括非处方药）的标签进行了相应修改，并且为了使风险降至最小，建议使用此类药物时应采用最低有效剂量和最短治疗时间。FDA还建议，医生为患者开具NSAIDs处方时应考虑每个患者的心血管和胃肠道等不良反应的风险；患者服用所有非处方NSAIDs时应严格依照标签说明；如需服用非处方NSAIDs超过10天以上时应咨询医生。

三、专家呼吁理性面对

在不断出现的批评和质疑声中，部分专家已经开始重新审视NSAIDs类药物[8~9]，并指出在严格控制适应证的情况下，NSAIDs仍然是治疗疼痛的重要工具。多项安慰剂对照研究显示，NSAIDs类药物治疗强直性脊柱炎（AS）的疗效显著高于安慰剂，并且在接受NSAIDs治疗的AS患者中70~80%报告显示症状改善良好或非常好，而在非炎症原因导致的慢性下腰痛患者中这一比率仅为15%。约15%的活动期AS患者接受足量的NSAIDs治疗后甚至可以达到“ASAS国际工作组”的部分缓解标准。这种好的疗效提示，在治疗AS的过程中NSAIDs的抗炎特性可能比其镇痛效果更为突出。由于炎症在心血管疾病的病理过程中具有重要作用，有学者提出，NSAIDs的抗炎作用可能会部分抵消它们给心血管系统带来的风险。权衡利弊之后，近年出台的AS治疗指南仍建议将NSAIDs作为治疗AS临床症状的一线药物。

对于选择性COX-2抑制剂，有专家认为，自“万络召回”事件后我们对其的讨论掺杂着太多的感情色彩，但也并非一无是处，“胃肠道保护”仍然是其明显优势。美国一项针对老年关节炎患者的流行病学调查显示，随着选择性COX-2抑制剂被相继下架或被限制使用，严重胃肠道并发症的发生率再度显著升高。临床实践也证实， 一些对传统NSAIDs不耐受或反应不佳的风湿病患者，采用选择性COX-2抑制剂可以取得良好的疗效。因此专家呼吁，对于这类药物的“是与非”要理性分析、冷静面对。为了更好地分析选择性COX-2抑制剂，我们再来了解一下它们引发心血管事件的机制：

1、血栓学说：

在研制选择性COX-2抑制剂之初，人们就已明确COX-2参与了血管系统前列腺素的生成，炎症和血管损伤均可导致COX-2表达上调。由于选择性COX-2抑制剂可抑制内皮细胞内COX-2依赖性前列环素（具有血管保护性）的合成而不影响COX-1源的血栓素（促血栓形成）的生成，因此持续使用选择性COX-2抑制剂可破坏内皮细胞表面“促血栓”和“抗血栓”作用间的平衡，进而促进血栓形成。此外临床研究还显示，在动脉粥样硬化斑块（特别是有巨噬细胞浸润的斑块）中通常有很强的COX-2表达，其调节着动脉粥样硬化性疾病中破坏性（与斑块破裂相关）以及保护性（与斑块稳定性相关）前列腺素的生成。如果选择性COX-2抑制剂抑制了巨噬细胞内产生的保护性前列腺素——前列腺素D2（PGD2），则会增加心血管事件的风险。尽管选择性COX-2抑制剂也会抑制与斑块破裂相关的PGE2生成，但这种“有益的作用”显然难以抵消它对心血管的破坏性。

2、心肾学说：

该学说认为，动脉血压升高可能是导致选择性COX-2抑制剂心血管风险的重要基础之一。已证实COX-2依赖性的前列环素不仅是有力的血小板聚集抑制剂，还能干预导致高血压、动脉粥样硬化和心功能不全的过程。长期抑制COX-2生成可导致外周水肿、 高血压，并通过抑制肾脏对水、盐的排泄使已有的高血压进一步恶化。而血压升高会直接增加心血管事件的风险，即使是较小的血压变化也可以对心血管系统产生较大影响。据HOT[10]研究报道：舒张压升高4mmHg可导致心梗的发病率增加28%。在美国收缩压每升高1~5mmHg，会使骨关节炎（OA）患者中缺血性心脏病和卒中事件每年增加7100~35700例。对于已存在心肌缺血和梗死的患者，长期抑制COX-2可导致心梗面积更大、梗死区域心室壁更薄、更易出现心肌破裂。

3、其他学说：

也有研究表明，COX-2源的前列腺素可上调人平滑肌细胞凝血酶抑制剂血栓调节蛋白。因此，选择性COX-2抑制剂还可能通过目前尚不清楚的不依赖血小板的机制导致促血栓效应。

综合上述假说，选择性COX-2抑制剂对心血管风险的影响可被视作连续的过程：在改变了血管功能、血压调节和心脏保护功能的基础上产生了心血管事件。

目前认为，这些机制不仅是选择性COX-2抑制剂诱发心血管疾病的最合理解释，也是大剂量非选择性NSAIDs增加心血管风险的重要原因。虽然曾有学者提出“非选择性NSAIDs可能通过抑制COX-1对心血管有一定的保护作用”，但血小板COX-1的活性要被抑制95%以上才能抑制血小板的聚集，所以这种“保护作用” 在临床上较难实现。绝大多数NSAIDs（如布洛芬和双氯芬酸）只有在血药浓度峰值时才能达到“对COX-1抑制95%以上”。

事实上，越来越多的报道已揭示，大多数非选择性NSAIDs与选择性COX-2抑制剂的心血管风险没有明显差异。除上文提到的多元分析和基于人群的研究外，新近发表的MEDAL研究也证实了这一点。该研究共纳入34701例RA和OA患者，分别给予依托考昔（60或90mg/d）或双氯芬酸（150mg/d）治疗，平均治疗时间18个月，目的是对比新一代选择性COX-2抑制剂依托考昔与非选择性NSAIDs双氯芬酸的血栓性心血管事件风险。结果显示，在3年研究期间2种药物所致的心血管事件发生率没有显著差异（分别为依托考昔1.24/100患者/年，双氯芬酸1.3/100患者/年），而依托考昔组的上消化道不良事件（穿孔、溃疡、出血）累计发生率显著低于双氯芬酸组（P<0.001）[11]。还有研究证实，依托考昔（90或120mg/d）治疗AS与萘普生（500mg，2次/d）疗效相似，但依托考昔在改善夜间痛、炎症、功能和灵活性等方面效果更为显著。

综合既往这些研究结果，我们不难看出，选择性COX-2抑制剂与大多数非选择性NSAIDs的心血管疾病风险类似，但严重胃肠道不良反应明显减少。因此有专家提出，在严格控制禁忌证的情况下，胃肠道风险大的患者可优先考虑选择性COX-2抑制剂。

四、欧美专家的具体建议

经过一系列的风波之后，美国FDA和各国专家目前对选择性COX-2抑制剂的态度十分谨慎，建议将其“有条件地用于治疗骨骼肌肉疼痛”。英国的国家级医疗指南制定机构——国立临床规范研究所（NICE）则建议：选择性COX-2抑制剂仅用于有高度的“严重胃肠道事件风险”的RA、AS及OA患者。专家还提醒说，药物对COX-2的特异性高低不一定与其疗效呈正比。例如现有的临床资料显示，尽管罗非昔布对COX-2的选择性远高于塞来昔布，但二者对膝关节炎疼痛的疗效相似。以下为欧美国家的医药监管部门和学术团体分别对NSAIDs药物提出的建议：

1、关于选择性COX-2抑制剂的官方建议：

针对选择性COX-2抑制剂的应用条件，欧洲药品管理局建议：缺血性心脏疾病与（或）中风患者禁用；具有冠心病风险因素的患者避免使用；所用患者应使用能控制症状的最低有效剂量和最短治疗时间。美国FDA给出的使用条件是：使用非选择性NSAIDs止痛效果不佳者；所有患者在必要的最短时间内使用最小的合理剂量；使用前应充分告知患者药物的心血管风险。

专家还建议，使用NSAIDs药物治疗1个月后就应检测患者的肝、肾功能和血压，并且每3~6个月应复查1次。同时，必须告知患者这类药物可能会带来的不良反应，特别是心血管和胃肠道不良反应。目前，许多研究正在摸索“能够实现止痛效果”的选择性COX-2抑制剂的最小治疗剂量和最短治疗时间，并努力寻找能更有效地判断患者心血管风险的实验室指标（如氨基末端B型利钠肽前体），以期在使用选择性COX-2抑制剂前能充分评价患者的心血管疾病风险。

2、美国风湿病学会“应用选择性与非选择性NSAIDs的建议”：ACR白皮书

2008年8月，美国风湿病学会（ACR）的NSAIDs应用特别组在《Arthritis & Rheumatism》上发表了“应用选择性与非选择性NSAIDs的建议：ACR白皮书”。该文总结了过去十几年来关于应用选择性与非选择性NSAIDs的临床经验和教训，以期为下一步临床实践提供指导性建议[12]，具体建议如下：

①关于药物功效问题：

如果患者与医师同意应用NSAIDs药物缓解关节炎疼痛，但患者对某一药物没有反应时，可以试用其他NSAIDs，因为不同患者对各种NSAIDs的反应有所不同。

如果患者有发生NSAIDs毒性反应的低危因素，应首先应用最便宜药物的最低有效剂量，低剂量的NSAIDs比高剂量的NSAIDs更安全。如果不考虑毒性问题的因素，目前尚无充分证据表明某种NSAIDs药物优于其他NSAIDs。

②关于药物毒性问题：

如果患者与医师同意应用选择性或非选择性NSAIDs缓解关节炎疼痛，应告知患者潜在的药物毒性作用并进行相应的监测（全血细胞计数、肾功能、肝功能及血压）。

如果患者为保护心血管正在使用阿司匹林，应避免同时应用选择性或非选择性NSAIDs药物。因为阿司匹林与NSAIDs药物联用会增加胃肠道出血的危险。如果患者已知晓风险后仍想联用，则应加用质子泵抑制剂（PPI）或米索前列醇。

对于正在使用阿司匹林的中、高度心血管风险患者，患者与医师均认为需持续缓解关节炎疼痛，应首先选择对乙酰氨基酚或萘普生。选择性NSAIDs及其他非选择性NSAIDs与心血管危险增加相关。注意，间断使用萘普生或使用低剂量萘普生（不会抑制血小板聚集反应）也可能产生心血管危险。

如果患者正在使用低剂量阿司匹林预防心血管事件，应避免持续应用布洛芬。因为阿司匹林与布洛芬之间有潜在的药物相互作用，会降低心血管保护作用。其他非选择性NSAIDs与阿司匹林间可能也存在类似的相互作用，但目前证据不足。尚未发现选择性NSAIDs与阿司匹林抗凝效应之间的相互作用。

如果患者应用华法林、 肝素或其他抗凝剂进行完全抗凝，或有血小板减少症，应避免应用非选择性NSAIDs，因为它们可能增加出血危险。

如果患者有胃肠道出血的危险因素，在使用NSAIDs时应联用米索前列醇或PPI。这些药物将减小患者胃肠道出血的危险。

如果患者肝脏功能减退，应慎重考虑选择性与非选择性NSAIDs的风险。尽管NSAIDs的严重肝毒性反应十分少见，但NSAIDs可能会导致肝功能异常。肝脏疾病的患者应避免应用双氯芬酸。

如果患者有肾功能不全，应避免应用选择性与非选择性NSAIDs。

参考文献：

[1] BOMBARDIER C, LAINE L, REICIN A, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis . VIGOR Study Group[J]. N Engl J Med, 2000, 343(21): 1520- 1528.

[2] SCHNITZER TJ ,BURMESTER GR, MYSLER E, et al. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET),reduction in ulcer complications: randomised controlled trial[J]. Lancet, 2004, 364(9435): 665- 674.

[3] SILVERSTEIN FE, FAICH G, GOLDSTEIN JL, etal. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal ant-i inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term A rthritis Safety Study[J]. JAMA, 2000, 284( 10): 1247- 1255.

[4] LAINE L, CURTIS SP, CRYER B, et al. Assessment of uppergastrointestinal safety of etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison[J]. Lancet , 2007, 369( 9560): 465- 473.

[5] BRESALIER RS , SANDLER RS, QUAN H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial[J]. N Engl J Med, 2005, 352(11): 1092- 1102.

[6] BERTAGNOLLI MM, EAGLE CJ ,ZAUBER AG, et al. Celecoxib for the prevention of sporadic colorectal adenomas[J]. N Engl J Med, 2006, 355(9): 873- 884.

[7] KEARNEY PM, BAIGENT C, GODWIN J, et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis ? Meta-analysis of randomised trials[J]. BMJ, 2006, 332 (7553): 1302- 1308.

[8] MCGETTIGAN P, HENRY D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase: a systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclo-oxygenase-2[J]. JAMA, 2006, 296( 13 ): 1633- 1644.

[9] HINZ B, RENNER B, BRUNE K. Drug insight: cyclo-oxygenase-2 inhibitors: a critical appraisal[J]. Nat Clin Pract Rheumatol, 2007 , 3(10): 552- 560.

[10] ZANCHETTI A, HANSSON L, DAHLF B, et al. Effects of individual risk factors on the incidence of cardiovascular events in the treated hypertensive patients of the Hypertension Optimal Treatment Study. HOT Study Group[J]. J Hypertens, 2001, 19( 6): 1149- 1159.

[11] CANNON CP, CURTIS SP,FITZGERALD GA, et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison[J]. Lancet, 2006, 368(9549): 1771- 1781.

[12] American college of rheumatology ad hoc group on use of selective and nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Recommendations for use of selective and nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs: an American College of Rheumatology whitepaper[J]. Arthritis Rheum, 2008, 59(8): 1058- 1073.