刘湘源：HLA-B27相关性葡萄膜炎的特点、发病机制及治疗

葡萄膜是眼重要的组成部分，因含有丰富的具有异质性的色素组织，常易出现自身免疫反应。许多结缔组织病包括脊柱关节病、结节病、白塞病、复发性多软骨炎和肉芽肿性多血管炎等均可引起眼葡萄膜炎，但脊柱关节病引起的葡萄膜炎具有其独有的特点，尤其是与HLA-B27基因存在明显的相关性。因此，人们把脊柱关节病引起的葡萄膜炎统称为HLA-B27相关性葡萄膜炎。近几年，有关HLA-B27相关性葡萄膜炎的临床和基础研究有了较大进展，现综述如下。

一、 HLA-B27相关性葡萄膜炎的临床特点

1、葡萄膜炎的临床类型：

葡萄膜又称为色素膜，它是由解剖和生理上密切相关的虹膜、睫状体和脉络膜三部分组成。葡萄膜炎分为前葡萄膜炎（虹膜、前部睫状体、睫状体受累）、中间葡萄膜炎（睫状体平坦部、视网膜周边部、玻璃体基底部受累）、后葡萄膜炎（玻璃体膜后的脉络膜、视网膜组织受累）及全葡萄膜炎（前、中、后葡萄膜均受累）。在临床上，前葡萄膜炎最为常见，约占葡萄膜炎病例的90%[1]。而HLA-B27相关性葡萄膜炎又是非感染性葡萄膜炎最常见的类型之一，约占总病例数的10~23%[1]，是眼部致残的重要原因之一。

2、葡萄膜炎与脊柱关节病的关联：

HLA-B27相关性葡萄膜炎可见于所有的脊柱关节病类型，包括强直性脊柱炎、反应性关节炎、银屑病关节炎、炎性肠病关节炎等，其中以强直性脊柱炎患者最为多见（占64.1%）。HLA-B27相关性葡萄膜炎既可单独出现，也可表现为脊柱关节病的临床症状之一[2]，研究发现高达41%的脊柱关节病患者以葡萄膜炎为首发表现[3]。在HLA-B27阳性的正常人群一生中，发生葡萄膜炎的概率仅为2%，但在强直性脊柱炎（或反应性关节炎）、银屑病关节炎、炎性肠病关节炎患者中发病则分别高达40%、7%、3~11%。

3、葡萄膜炎的临床症状：

HLA-B27相关性葡萄膜炎最常表现为非肉芽肿性、急性、复发性、单侧前葡萄膜炎（占68.3%），可有眼周痛、畏光、流泪、视力轻度或重度下降、睫状充血症状，严重者则可出现前房积脓、房水混浊、角膜后沉积物等。比如在北美，本病是引起前房积脓最常见的原因。另有少部分患者可累及后葡萄膜，引起囊样黄斑水肿、玻璃体炎、视网膜血管炎、视神经乳头炎、扁平部睫状体炎并导致失明。HLA-B27相关性葡萄膜炎如处于急性炎症期，可因睫状体关闭致使眼压下降；但如有虹膜角粘连，则可出现眼压增高和（或）青光眼。本病最常见的眼外表现是炎性下腰背痛，但较少有X线片可发现骶髂关节炎[2]。与特发性前葡萄膜炎相比，HLA-B27相关性葡萄膜炎的症状更重、复发率更高[4]。

4、不同脊柱关节病表现出的葡萄膜炎特点：

不同的脊柱关节病表现出的葡萄膜炎特点有所不同。比如强直性脊柱炎、反应性关节炎患者的葡萄膜炎最常表现为急性前葡萄膜炎，发病以男性多见，男女之比为3:1，查HLA-B27阳性率较高（85~95%），其中HLA-B27阳性者比阴性者更易患急性前葡萄膜炎（分别为41%、26%）[5]。而银屑病关节炎、炎性肠病关节炎患者也可出现急性前葡萄膜炎，但多为女性，多隐性发病，易有后葡萄膜受累，查HLA-B27阳性率较低（45~60%）[6]，其中HLA-B27阳性者发生葡萄膜炎的概率是阴性者的3倍（分别为33%、11%）[7]。

研究发现，银屑病关节炎患者一般先有关节炎后有葡萄膜炎，出现葡萄膜炎时的年龄较大，更多累及双侧眼，病程易慢性化[6]。而中轴广泛受累（双侧骶髂关节炎和韧带骨赘）及HLA-DR13抗原阳性则是银屑病关节炎患者发生葡萄膜炎的危险因素[6]。另有研究发现，伴有脊柱关节炎症状的炎性肠病患者相较于仅有肠道病变的炎性肠病患者，更易发生葡萄膜炎和皮肤病变[8]。而强直性脊柱炎合并炎性肠病患者相较于仅有强直性脊柱炎者更易发生葡萄膜炎，且其一级亲属更易发生HLA-B27相关性脊柱关节病。总之，无论是何种脊柱关节病患者，HLA-B27阳性则提示发生葡萄膜炎的病情较严重[6]，更需要积极治疗。

二、 HLA-B27相关性葡萄膜炎的发病机制

1、遗传因素：

作为脊柱关节病的临床表现之一，HLA-B27相关性葡萄膜炎的发病机制仍不清楚，目前认为可能是多种因素包括遗传和环境等作用的结果。首先，30年前就已证实作为遗传标记物的HLA-B27基因与脊柱关节病相关联。HLA-B27分子是主要组织相容性复合体（MHC）I类基因的产物，是一种位于细胞表面的肽结合性异二聚体，含1条重链和2个β2微球蛋白。过去认为，HLA-B27分子与多肽（多为第2位为精氨酸的9肽）结合形成的复合物被CD8+细胞毒T淋巴细胞识别后触发的自身免疫反应是HLA-B27唯一的致病机制。但国外May等[9]发现，只表达转染的人HLA-B27重链，剔除了β2微球蛋白基因的HLA-B27转基因鼠仍可出现关节炎，这提示HLA-B27可不向CD8+T淋巴细胞递呈抗原而诱发关节炎。

与其他多数HLA-β等位基因不同的是，HLA-B27分子的第67位氨基酸残基为半胱氨酸，通过该氨基酸残基的重链无需β2微球蛋白即可形成稳定的同二聚体，这种二聚体能将不同于经典途径递呈的多肽递呈给T淋巴细胞。国外Kollnberger等[10]的研究显示，HLA-B27重链同二聚体可表达在脊柱关节病患者的滑液和外周血淋巴细胞表面上，且前者的水平高于后者，它们还能被表达在多种类型细胞上的免疫调节受体所识别。淋巴母细胞表面上有丰富的同二聚体[11]，根据以上的研究结果推测，细胞表面的HLA-B27异二聚体复合物通过内吞腔室途径分裂，游离的重链相应地同二聚化，再次有效循环到细胞表面上。如果异二聚体不被合适的肽键稳定，则有分裂的危险，因此HLA-B27同二聚体的相对丰富性依靠HLA-B27分子与肽链形成的复合物的稳定性，这种复合物的稳定性又受细胞内肽库的影响。在表达HLA-B27的个体，细胞内肽库可因细胞内病原体的感染而发生改变，继而正常的HLA-B27细胞表面分子平衡发生变化。因HLA-B27异二聚体和同二聚体同时存在，但它们又与不同的免疫调节受体结合，所以这种平衡的破坏可能会激发更为强烈的免疫反应或使炎症反应持续存在。

目前研究人员正在寻找有无导致急性前葡萄膜炎的易感基因。通过对强直性脊柱炎的白细胞介素-1（IL-1）和IL-1受体拮抗剂基因多态性分析发现[12]，IL-1受体拮抗剂的IL-1RN*2等位基因与疾病有相关性。另有研究发现，IL-1受体拮抗剂的启动子多态性可能增加葡萄膜炎或系统疾病的危险性，如与HLA-B27阴性葡萄膜炎或对照组相比，HLA-B27阳性的急性前葡萄膜炎患者的肿瘤坏死因子（TNF）启动子多态性频率明显增高[2]。最近的研究[13]显示，葡萄膜炎的TNF-857T等位基因的频率明显增高，携带TNFRSFIA-201T或TNFRSFIA-1135T等位基因的HLA-B27阳性患者有发生葡萄膜炎的倾向。以上研究均提示，促炎性介质和受体基因的变异似乎可影响葡萄膜炎的易感性和严重性。

2、环境因素：

除上述遗传因素外，环境因素也起了作用，最直接的证据就是反应性关节炎继发于远隔部位的细菌感染。有文献[14]对脊柱关节病患者发生急性前葡萄膜炎的月份进行统计发现，一年中以12月发作最多，而该月又是感染的高发时期。而本研究也注意到，不少HLA-B27相关性葡萄膜炎患者发作前均有感冒、过度劳累、用眼过度等病史。国外Popov等[15]运用经照射过的HLA-B27转基因鼠的脾细胞去刺激已用HLA-B27+细胞免疫接种过的HLA-B27鼠的脾细胞时，则不能产生可破坏HLA-B27+靶细胞的细胞毒性T淋巴细胞（即产生了免疫耐受）；但如果HLA-B27+细胞免疫接种过的HLA-B27鼠脾细胞预先与沙眼衣原体共同孵育（即免疫耐受被打破）后，则能产生可破坏HLA-B27+靶细胞的细胞毒性T淋巴细胞。上述研究提示细菌感染可能通过作为自身抗原的HLA-B27的机制来触发自身免疫反应。

三、 HLA-B27相关性葡萄膜炎的治疗方法

1、糖皮质激素：

局部外用糖皮质激素滴眼液是一线治疗方法，该疗法便宜，易于接受，无明显的全身不良反应，如果剂量足够则通常有效。同时，外用散瞳剂可降低因睫状肌痉挛引起的疼痛，并可防止虹膜后粘连。对于葡萄膜炎难治性患者可经球结膜下或球旁注射皮质激素，这类局部或眶周注射激素应注意预防激素对眼的不良反应，如诱导眼内高压、加速白内障形成等。而对于葡萄膜炎严重患者可全身使用激素，通常以每日1mg/kg的泼尼松初始剂量，7日后开始减量，3~4周后终止激素治疗，全身使用激素则应注意预防胃肠道反应、骨质疏松、电解质紊乱等不良反应。

2、非甾体抗炎药：

此外，对于有明显关节症状的葡萄膜炎患者，可用具有抑制前列腺素（PG）等炎症介质作用的非甾体抗炎药，因非甾体抗炎药不仅可控制关节炎症，而且也有助于缓解或预防眼葡萄膜炎的复发。相关研究发现[16]，与HLA-B27阴性的银屑病关节炎患者或HLA-B27阳性的其他脊柱关节病患者相比较，HLA-B27阳性的银屑病关节炎合并葡萄膜炎患者常常更需要使用非甾体抗炎药来控制病情。

3、免疫抑制剂：

由于HLA-B27相关性葡萄膜炎比特发性葡萄膜炎更易复发，且易出现眼部并发症，尤其是对于局部滴眼、局部或眶周注射激素，甚至口服激素无效，或有激素依赖、后葡萄膜受累的患者，需全身加用免疫抑制剂治疗，以控制炎症和防止眼部并发症。一般开始选择非烷化制剂如甲氨蝶呤或硫唑嘌呤，如果使用足够量的非烷化制剂仍不能有效控制病情，可联合使用多种非烷化制剂或改用烷化制剂如环磷酰胺等。而对上述治疗方法无效或不能耐受的后葡萄膜受累患者，则可使用免疫球蛋白静脉注射治疗。

4、广谱抗菌消炎药：

近10多年来，人们一直在寻找难治性HLA-B27相关性葡萄膜炎有效的治疗方法。磺胺类抗生素如柳氮磺吡啶及其相关化合物具有广谱抗炎作用，包括抑制细胞因子、炎性介质及杀灭肠道菌群等作用。国外Munoz-Fernandez等[17]应用柳氮磺吡啶治疗10例复发性急性前葡萄膜炎患者，其中HLA-B27阳性者7例，所有患者于治疗前1年内有3次发作，或3个月内有2次发作。柳氮磺吡啶初始剂量500mg/日，每周增加500mg/日直至2g/日，严重者增至3g/日。该开放性研究结果显示，1年后患者眼炎的平均发作次数从研究前的3.4次/年下降至0.9次/年。而在另一项研究中，Benitez-DelCastillo等[18]对22例合并葡萄膜炎的强直性脊柱炎患者应用1年的柳氮磺吡啶后发现，眼炎的发作频率和出现虹膜后粘连的频率均有明显下降，并且肠道炎症也得到缓解。不过，国外Wakerield等[19]对72例脊柱关节病患者的随机试验发现，环丙沙星不能降低患者眼部或全身性炎症的发作。

5、TNF-α抑制剂：

在葡萄膜炎患者的房水内，强直性脊柱炎、反应性关节炎、银屑病关节炎患者的受累炎性关节内，以及在炎性肠病关节炎患者的受累炎性肠道内，均可检测到肿瘤坏死因子-α（TNF-α），且经大规模临床试验证实TNF-α抑制剂依那西普和英夫利西单抗对脊柱关节病有效，因此推测TNF-α抑制剂可能对HLA-B27相关性葡萄膜炎也同样有效。有文献[2]报道，静脉注射英夫利西单抗单次剂量10mg/kg，成功控制了7例葡萄膜炎患者的症状和体征，且缓解速度快，平均为8天，但其中4例在6个月内复发，1例转为慢性，但由于该研究的样本数较少，因而难以判定英夫利西单抗能否控制葡萄膜炎的病程发展。此外，有多项使用英夫利西单抗治疗1~2例难治性HLA-B27相关性葡萄膜炎的个案研究报道，英夫利西单抗有极好的控制炎症作用。但国外Smith等[20]应用依那西普治疗9例葡萄膜炎合并关节病（其中2例为脊柱关节病）患者的回顾性研究发现，结果无1例显示对眼部症状有好处。

最近国外Braun等[21]对TNF-α抑制剂治疗强直性脊柱炎伴发前葡萄膜炎患者的4项安慰剂对照研究及3项开放性研究进行总结，共计717例强直性脊柱炎患者纳入研究，其中236例（占32.9%）有前葡萄膜炎病史，而应用依那西普、英夫利西单抗者分别为307例、90例，总累计时间分别为430年、146.4年；另有190例接受安慰剂治疗，累计70.5年。结果发现，使用TNF-α抑制剂组发生前葡萄膜炎的平均频率明显少于安慰剂组（分别为6.8次/100患者年、15.6次/100患者年，P=0.01），其中使用英夫利西单抗组的发作次数又少于依那西普组（分别为3.4次/100患者年、7.9次/100患者年，差异无统计学意义），该结果提示TNF-α抑制剂可明显降低前葡萄膜炎的发作次数，尤以英夫利西单抗的效果更为明显。

虽然另有文献[22-23]显示，有些HLA-B27相关性葡萄膜炎患者第1次使用TNF-α抑制剂时，其眼内炎症加重，或症状复发重新表现出来，甚至有报道引起肺栓塞、充血性心力衰竭、狼疮样症状、眼玻璃体出血，以及反复输注后抗核抗体阳性等不良反应[24]。但对于难治性、慢性、累及后葡萄膜或危及视力的患者来说，TNF-α抑制剂仍不失为一种较好的选择。

本文作者为中国人民解放军总医院（301医院）风湿科刘湘源、李胜光、黄烽，九诊室肖玉兰。

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