纤维肌痛症患者睡眠障碍的临床表现、诊断及治疗

纤维肌痛症（FM）是一种以弥漫性疼痛和肌肉骨骼压痛为特征的慢性疼痛综合征，睡眠障碍是主要临床表现之一，其中非恢复性睡眠和α-δ睡眠是睡眠障碍的两个重要标志。美国风湿病学会2010年修订的诊断标准中也将睡眠障碍提升到纤维肌痛症诊断依据的高度。本文主要综述纤维肌痛症患者睡眠障碍的临床表现、客观评定、病理生理机制、诊断及治疗方法等方面的研究进展。

正文

纤维肌痛症（FM）是慢性疼痛综合征中最难治疗的疾病之一，大多数纤维肌痛症患者被各种睡眠问题所困扰。目前认为纤维肌痛症患者的睡眠障碍与神经内分泌、免疫功能异常以及疼痛、疲劳、情绪障碍等相伴症状的严重程度紧密相关，如能提高睡眠质量即可缓解其疼痛、疲劳、焦虑等症状，但目前针对睡眠障碍的有效治疗手段仍十分有限[1]。

一、纤维肌痛症概述

纤维肌痛症是一种以弥漫性对称性肌肉骨骼疼痛、特殊部位压痛为特征，可伴有睡眠障碍、焦虑、抑郁、疲劳感、晨僵、头痛、肠应激等表现的综合征。国外流行病学资料[2-6]显示，该病在发达国家患病率较高（详见表1），仅次于骨关节炎[3]，且女性远多于男性，对生活质量的影响极大，致残性和自杀率也高，给家庭和社会带来严重负担，平均每月花费377美元，显著高于骨关节炎的花费217美元[7]。目前国内该病的相关资料较少，汕头市常见风湿病流行病学研究报道，在2350名居民中仅发现2例纤维肌痛症；而在建档的6000多份门诊病历中，也只有14例纤维肌痛症[8]。

纤维肌痛症无风湿病生物标记，发病机制尚未明确，可能与神经内分泌功能、中枢痛觉信息传递和调节功能异常等有关。1990年美国风湿病学会制定诊断标准规定[9]，慢性弥漫性疼痛持续3个月以上，拇指以4kg压力按压18个特定解剖部位，其中11个以上部位出现压痛即可诊断纤维肌痛症。

二、纤维肌痛症患者睡眠障碍的临床表现

纤维肌痛症患者中94.7%存在睡眠障碍[10]，其中60%有非恢复性睡眠，51.2%有睡眠维持困难，43.5%有入睡困难[11]，33%有不宁腿综合征[12]，而且早醒、嗜睡、昼夜节律紊乱等也较常见。最典型表现是非恢复性睡眠，即患者常自述睡眠质量差，睡眠较浅，虽然有足够的睡眠时间，但患者醒后心理和生理上仍感十分疲惫，心情烦躁不安，嗜睡，记忆力下降，日间活动能力下降等[13-14]。患者还通常伴有疼痛、焦虑、抑郁、疲劳、晨僵、头痛、躯体活动受限等。这些症状的持续时间和严重程度都会影响患者的睡眠质量，特别是躯体活动减少，如长时间静坐的患者睡眠质量非常差[15]。长期睡眠障碍也可加重疼痛、疲劳感，影响情绪、躯体功能和社会功能[10,16-17]。

对自身睡眠状况的错误评估也是纤维肌痛症的常见表现。104例纤维肌痛症患者体动记录仪记录发现，只有22%的患者存在睡眠维持困难或睡眠效率低，这些患者压痛指数、疲劳感、疼痛和功能受限更高[18]。对75例纤维肌痛症患者连续7天应用睡眠日记和体动记录仪比较主客观睡眠时间，发现每晚睡眠时间平均存在73分钟的错误估计，有20%患者的晚上差异超过2小时，而夜间无休息的睡眠，主观的入睡困难、早上的疲劳感往往会影响对睡眠的正确评估[19]。

三、纤维肌痛症患者睡眠障碍的客观评定

1、多导睡眠图（PSG）：

研究显示纤维肌痛症患者入睡潜伏期和1期睡眠时间延长，觉醒次数增多、慢波睡眠和快速动眼睡眠（REM）减少，入睡后醒觉时间延长，睡眠效率减低，同时睡眠呼吸暂停、周期性肢体运动障碍的发生率也明显高于普通人群[20-22]。但最近的研究认为纤维肌痛症患者宏观睡眠结构包括总睡眠时间、各期睡眠时间及所占比重、睡眠效率与健康人比较并无明显差异，仅表现为睡眠各期转换次数增加，从而使2期睡眠的平均维持时间缩短[23-24]。

2、α-δ睡眠：

纤维肌痛症患者的非快速动眼睡眠（NREM）特别是第3、4期出现α节律脑电活动现象（称为α波侵入）是重要特征之一，其表现为在原有的高波幅慢波基础上，重叠出现许多α节律，因此也称为“α-δ活动”或“α-δ睡眠”[16,25]。Roizenblatt等[16]分析40例纤维肌痛症女性患者的非快速动眼睡眠期异常脑电活动发现，50%患者为位相性α波活动（α波与δ波活动同时存在），20%患者为紧张性α波活动（α波在整个非快速动眼睡眠期持续存在），30%患者为低α波活动。其中以位相性α波活动为特征者，清晨均出现非恢复性睡眠、压痛点数目增加以及疼痛程度加重，这提示位相性α波活动与非恢复性睡眠密切相关。上述脑电现象曾被认为是纤维肌痛症患者睡眠障碍的特征性表现，但后来发现在多种慢性疼痛患者和健康人群中也存在α波侵入现象，另有两项研究[20,24]认为纤维肌痛症患者的α波侵入现象与健康人群并无明显区别。

3、循环交替模式（CAP）：

循环交替模式是在非快速动眼睡眠期出现的一种周期性脑电改变，对建立和保持睡眠完整性方面具有关键作用，主要反映睡眠的微观结构[26]。研究显示，纤维肌痛症患者整个非快速动眼睡眠期的循环交替模式出现率高达68%，显著高于健康对照人群45%的标准，而循环交替模式出现率越高，则睡眠质量越差，提示患者睡眠微观结构损害，且睡眠稳定性差[27]。Moldofsky等[28]在一项关于应用环苯扎林治疗纤维肌痛症的研究中，建议将循环交替模式A2+A3/A1+A2+A3≤33%作为评判药物疗效的标志。

四、纤维肌痛症患者睡眠障碍的病理生理机制

“下丘脑—垂体—靶腺轴”异常是纤维肌痛症的重要发病机制，研究显示纤维肌痛症患者生长激素（GH）、催乳素（PRL）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）分泌减少，且与睡眠障碍的发生相关联[14]。Landis等[29]同时监测25例纤维肌痛症患者和21名健康人的多导睡眠图（PSG）及其血清GH、PRL、IGF-1水平，结果显示纤维肌痛症组和健康对照组在睡前GH、PRL平均浓度并无差异，但在睡眠起始时两组GH和PRL平均浓度分别为0.3μg/L和1.3μg/L、9.7μg/L和16.2μg/L，而在睡眠的早期阶段分别为0.6μg/L和1.6μg/L、16.9μg/L和23.2μg/L，可见纤维肌痛症患者的两种激素水平显著低于健康对照人群，并且可知PRL的浓度与睡眠潜伏期呈负相关，与睡眠效率呈正相关。

研究显示，约有70%的生长激素（GH）在人体入睡后分泌，特别是睡眠的第1个慢波睡眠时期，正常人进入慢波睡眠后，GH分泌量往往会增加，其与慢波睡眠或深睡眠的产生密切相关[30]。此外，有学者认为胰岛素样生长因子-1（IGF-1）是肌肉细微创伤后修复的重要物质，纤维肌痛症患者体内IGF-1水平下降，影响了肌肉的正常修复而引起疼痛，进而也干扰了患者的正常睡眠[14]。Van Cauter等[30]和Prinz等[31]分别认为在慢波睡眠中，α波侵入与GH及IGF-1分泌量减少有关。对于纤维肌痛症患者来说，其神经内分泌功能失调可能是出现睡眠障碍的重要病理生理机制。

五、纤维肌痛症患者睡眠障碍与易混淆疾病的睡眠障碍比较

纤维肌痛症需与慢性疲劳综合征、类风湿性关节炎、肌筋膜综合征、风湿性多肌痛等疾病相鉴别[32-34]。特别是慢性疲劳综合征、类风湿性关节炎也常伴有睡眠障碍，但他们仍有各自的睡眠特点（详见表2）。

六、纤维肌痛症患者睡眠障碍的临床诊断

准确的睡眠质量评估有助于指导、干预和改善睡眠，因而临床上应加强与患者的沟通，整体评估患者的睡眠情况。患者往往会低估或高估睡眠时间，比如睡前服用镇静催眠药物[19]。因此可以要求患者进行2周的睡眠日记记录，从而获得更多关于自身睡眠卫生习惯和睡眠质量的信息，同时重复评估也可以减少睡眠评估的误差。

Osorio等[35]运用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估30例纤维肌痛症患者发现，除了催眠药物使用无差异，其他各项分数均高于对照组，中位数为12分，明显高于对照组3分，能有效观察纤维肌痛症的睡眠质量。医疗预后研究睡眠量表（MOS-SS）[36-37]、詹金斯睡眠量表再评分版（JSS）[38]、睡眠质量数字等级量表（NRS）[36]在评估纤维肌痛症相关性睡眠障碍方面，也均具有较好的信度和效度。

疼痛、焦虑、抑郁、疲劳等因素可影响患者对睡眠的主观评估。McGill疼痛调查问卷、汉密尔顿焦虑多维疲劳量表、抑郁自评量表等可对一系列症状进行评估。纤维肌痛影响问卷[39]应用最为广泛，可评估患者最近1周的整体状况，包括10个项目，第1项由10个日常生活管理亚项组成（如做饭、打扫、购物、散步等）反映躯体功能，第2、3项询问患者过去1周感觉身体情况良好与没有上班的天数，剩下7项为7个100mm的视觉类比量表（包括对工作状态、疲劳、焦虑、抑郁、睡眠、疼痛和疲劳严重程度的评估），每项0~10分，总分为100分。

临床应用多导睡眠图（PSG）监测睡眠，是进行睡眠评价的金标准。多导睡眠图可以了解患者的睡眠结构、α-δ睡眠状况等，同时可以进行循环交替模式（CAP）、心率变异性的分析，但是多导睡眠图检查需要消耗巨大的人力和财力。在国外体动记录仪使用较多，它能够在不影响日常生活的情况下进行连续的睡眠记录，具有方便易行、价格低廉、可长期监测等优点，而且与多导睡眠图数据相关性很高，在观察慢性疼痛患者的睡眠方面有较好的应用前景，但目前还较少应用于慢性疼痛患者的临床观察中。

七、纤维肌痛症患者睡眠障碍的治疗方法

纤维肌痛症患者睡眠障碍与其躯体和心理症状密切相关，提高其睡眠质量可以缓解疲劳感和躯体疼痛，但目前仍无十分有效的治疗方法。

1、药物治疗：

目前FDA批准普瑞巴林、度洛西汀、米那普仑用于纤维肌痛症的临床治疗。临床试验证实普瑞巴林和度洛西汀在缓解疼痛的同时，对改善睡眠也有明显疗效[40]。Hindmarch等[41]研究证实，普瑞巴林通过减少睡眠潜伏期和增加慢波睡眠以改变睡眠结构，提高睡眠质量。在一项关于普瑞巴林治疗纤维肌痛症患者睡眠障碍的随机对照研究中[42]，119例同时存在主客观睡眠障碍的患者接受普瑞巴林300~450mg/日或安慰剂治疗，第4周的多导睡眠图显示，普瑞巴林治疗组患者入睡后醒觉时间较安慰剂组少19分钟，入睡潜伏期少7分钟，总睡眠时间及第3、4期慢波睡眠时间较长，睡眠效率较高，同时躯体疼痛和疲劳感明显缓解。

羟丁酸钠是一种γ-氨基丁酸受体激动剂。近年有3项大样本的随机对照研究[43-45]显示，羟丁酸钠4.5g/日或6g/日能够减少疼痛，缓解疲劳、晨僵，特别是能够提高睡眠质量。剂量6g/日可以减少入睡后醒觉时间、增加第2期和慢波睡眠，延长总体非快速动眼睡眠期，循环交替模式序列中A2/A3亚型比例显著减少。

阿米替林和环苯扎林是最早用于治疗纤维肌痛症的药物。阿米替林25~50mg/日或环苯扎林1~4mg/日可提高患者的睡眠质量，但不能改变非快速动眼睡眠期的α波侵入[28,46]。此外，应用大麻隆等药物治疗纤维肌痛症患者的睡眠障碍也取得了一定的临床疗效。

2、非药物治疗：

应帮助患者建立良好的睡眠习惯和作息生活规律，控制白天卧床时间，避免睡前服用影响睡眠的食物和药物，长期有氧锻炼、放松疗法以及柔韧性训练等相联合，生物反馈、认知行为疗法、催眠疗法、水浴法、瑜伽等也可改善部分患者的睡眠。近几年，一些新型的物理治疗手段也被用于治疗纤维肌痛症，比如连续5天的经颅直流电刺激大脑运动皮质可以使睡眠效率增加11.8%，唤醒次数减少35%[47]，而中药熏蒸、脊柱按摩推拿、针灸、太极等中医方法治疗纤维肌痛症患者睡眠障碍可能也有效果。

八、结语

总之，纤维肌痛症患者睡眠障碍有其特点，临床上进一步明确相关神经生物学机制，如脑脊液介质、血液炎症因子、脑区的兴奋性变化等，可以为临床诊治提供新的思路。

本文作者为第二军医大学附属长征医院神经内科沈红健、赵忠新、黄流清。

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