北京协和医院：接种疫苗对风湿免疫病患者病情的影响

风湿免疫病特别是弥散性结缔组织病，是由多种原因引起的免疫功能紊乱，并造成自身免疫反应的发生，其结果是破坏自身的组织器官最终导致疾病。另一方面，在弥散性结缔组织病的病程中不同阶段，均会使用皮质类固醇、免疫抑制剂或生物制剂，使得患者机体处于免疫抑制状态。由于这两方面的原因，接种疫苗后将对风湿免疫病患者的病情产生何种影响，以及疫苗能否在患者体内发挥正常的保护作用，是每位风湿科医生与患者共同面临的问题。如果接种疫苗不当，不仅无利反受其害。因此，对于风湿免疫病患者接种疫苗必须予以正确认识。

一、接种疫苗可诱发或加重风湿免疫病

1、风湿免疫病的发病机制：

为何接种疫苗可诱发或加重风湿免疫病？这是由风湿免疫病的发病机制所决定的。风湿免疫病的发病除与遗传、性别和环境因素有关外，感染也是一重要原因，包括细菌感染和病毒感染。致病微生物感染人体后，可以诱导机体产生针对该微生物的保护性抗体；但也可以通过分子模拟或刺激超抗原产生针对自身组织器官的抗体，以及其他的免疫环节诱发风湿免疫病。因此，风湿免疫病的病理生理基础应为自身免疫反应。

2、接种疫苗诱发风湿免疫病的机制：

疫苗是将病原微生物及其代谢产物制成用于预防感染性疾病的自动免疫制剂，而用于预防感染性疾病的疫苗可简单分为减毒活疫苗和灭活疫苗两大类。近年来随着疫苗制作技术的发展，目前的疫苗可细分为减毒活疫苗、灭活疫苗、多糖疫苗、组分疫苗（亚单位疫苗）和基因工程疫苗。这些疫苗均可通过激活人体的免疫系统，刺激机体产生针对该病原微生物的特异性抗体而起到预防作用。因此其生理基础就是免疫反应，而且这种免疫反应可以通过分子模拟、免疫复合物形成、细胞因子、T细胞反应异常、超抗原性T细胞活化、佐剂等多种机制触发自身免疫反应。与接种疫苗相关的自身免疫病可在上述一种或几种机制的共同作用下诱发，且多发生于具有易感基因的人群中[1]。

二、风湿免疫病患者接种疫苗需关注的问题

感染是造成风湿免疫病患者死亡的主要原因之一，而疫苗能有效预防致命性感染的发生。故对风湿免疫病患者来说，应根据自身病情的不同阶段以及正在使用的治疗药物决定是否接种疫苗。由于接种疫苗后均会出现免疫系统激活，有诱发或加重自身免疫病的可能。另一方面，如果在治疗风湿免疫病的过程中正在使用大剂量皮质类固醇或免疫抑制剂，则会干扰机体产生针对疫苗病原的抗体，以致无法达到预防感染性疾病的免疫作用。故在接种疫苗前，患者需考虑两方面问题：其一，疫苗是否会引起自身免疫病的复发或病情加重；其二，因治疗自身免疫病而正在使用的药物是否会影响到疫苗对感染性疾病的预防作用。

1、接种疫苗对风湿免疫病患者病情的影响：

可能诱发或加重风湿免疫病患者病情的疫苗很多，而根据既往文献报道，不同的疫苗对风湿免疫病患者的影响也有所不同。

①流感疫苗：

个别文献报道，系统性红斑狼疮患者注射流感疫苗后，出现严重的狼疮肾炎和病情复发[2-3]；而一些类风湿性关节炎患者原有病也有复发[4]。故不推荐系统性红斑狼疮或类风湿性关节炎患者于病情活动期，或正在使用免疫抑制剂治疗期间注射流感疫苗[5]。与接种流感疫苗相关的风湿免疫病包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、反应性关节炎、风湿性多肌痛、血管炎、冷球蛋白血症等。而健康人群接种流感疫苗后罕有发生风湿免疫病；但即使发生，总的预后亦较好。

②肝炎疫苗：

目前国际上已达成共识，风湿免疫病患者亦应注射乙型肝炎疫苗以预防乙型肝炎发病。而且处于病情稳定期的风湿免疫病患者，注射乙型肝炎疫苗也是安全的。有很多既往报道证明，接种乙型肝炎疫苗与系统性红斑狼疮病情并无显著相关性[6]。当然亦有文献报道，接种乙型肝炎疫苗后可发生自身免疫病，特别是系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎[7-8]。接种乙型肝炎疫苗可诱发的风湿免疫病大体可分为两类：一类是一过性的血管炎、关节炎、结节红斑等；另一类则是慢性复发性的系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、脊柱关节病等。此外，目前少见风湿免疫病患者使用甲型肝炎疫苗的研究。但有一项报道显示，有2例患者接种甲型肝炎疫苗后分别诱发了风湿免疫病和强直性脊柱炎[9]。

③减毒活疫苗、灭活疫苗：

上述证据表明，接种疫苗会引起自身免疫病的发生及原有免疫病的加重，但不同的疫苗其发生情况也有所不同，且目前对此仍存争论，故应掌握和熟知所需接种疫苗的特性及根据患者的自身情况而定。通常来说，弥散性结缔组织病患者禁用减毒活疫苗，但可以使用灭活疫苗，虽然这类患者对疫苗的反应并不理想。此外，亦有一些散在的接种疫苗后诱发自身免疫病或原有免疫病加重的报道。但从整体来看，接种疫苗与风湿免疫病的关系目前尚无定论，故风湿免疫病患者可以使用灭活疫苗。

2、风湿免疫病治疗药物对接种疫苗的影响：

目前，风湿免疫病治疗药物对接种疫苗的影响的相关报道均来自国外，可能会与我国的实际情况有所差异，因此尚需广大风湿科医生在临床实践中不断观察与总结。

①大剂量皮质类固醇、免疫抑制剂：

风湿免疫病正处于病情活动期的患者，以及正在使用大剂量皮质类固醇或免疫抑制剂治疗的弥散性结缔组织病患者，禁止接种减毒活疫苗。仅在停用所有免疫抑制类药物3个月后才能考虑接种减毒活疫苗，否则易使自身免疫病受到影响。并且在使用上述免疫抑制类药物时接种疫苗，不易产生抗体，亦不能对感染性疾病起到预防作用。此外，风湿免疫病患者接种灭活疫苗后，需监测相应的保护性抗体滴度，如果抗体滴度低于保护水平，则应在3个月后重复接种。

②生物制剂：

近年来，临床上风湿免疫病患者已开始普遍使用靶向生物制剂。这类新型生物制剂无疑是风湿免疫病治疗领域中的一次革命性进步，为风湿免疫病患者带来了福音。但有资料显示，大多数生物制剂均可使感染性疾病的发生几率增加。因此，对于正在积极使用生物制剂的患者接种疫苗，可起到保护作用。有研究表明，尽管接种疫苗后针对感染产生的抗体可能有一定的影响，但疫苗仍然能起到防止感染的作用[10-11]。

三、结语

综上所述，风湿免疫病患者尤其是弥散性结缔组织病患者，由于疾病本身的原因，几乎对所有疫苗的免疫应答均有所降低。但尽管如此，接种疫苗还是能起到一定的预防感染作用，总体来讲也是安全的。因此，目前国际上的共识是对有感染危险的风湿免疫病患者，提倡积极接种疫苗来预防感染发生。但在临床操作上，专科医生应指导风湿免疫病患者接种疫苗的种类与时机，同时密切监测患者接种疫苗后原发免疫病的病情变化及免疫应答情况。总之，应综合考虑接种者的病情特点与正在使用的治疗药物等因素，使风湿免疫病患者在担负最小用药风险的同时获得最大的效益。

本文作者为中国医学科学院、北京协和医学院、北京协和医院风湿免疫科张奉春。

参考文献：

[1] Sibilia J, Maillefert JF. Vaccination and rheumatoid arthritis[J]. Ann Rheum Dis, 2002, 61: 575-576.

[2] Holvast B, Huckriede A, Kallenberg CG, et al. Influenza vaccination in systemic lupus erythematosus: safe and protective[J]. Autoimmun Rev, 2007, 6: 300-305.

[3] Stratta P, Cremona R, Lazzarich E, et al. Life-threatening systemic flare-up of systemic lupus erythematosus following influenza vaccination[J]. Lupus, 2008, 17: 67-68.

[4] Conti F, Rezai S, Valesini G. Vaccination and autoimmune rheumatic diseases[J]. Autoimmun Rev, 2008, 8: 124-128.

[5] Aron-Maor A, Shoenfeld Y. Vaccination and systemic lupus erythematosus: the bidirectional dilemmas[J]. Lupus, 2001, 10: 237-240.

[6] Schattner A. Consequence or coincidence? The occurrence, pathogenesis and significance of autoimmune manifestations after viral vaccines[J]. Vaccine, 2005, 23: 3876-3886.

[7] Kuruma KA, Borba EF, Lopes MH, et al. Safety and efficacy of hepatitis B vaccine in systemic lupus erythematosus[J]. Lupus, 2007, 16: 350-354.

[8] Chen RT, Pless R, Destefano F. Epidemiology of autoimmune reactions induced by vaccination[J]. J Autoimmun, 2001, 16: 309-318.

[9] Ferrazzi V, Jorgensen C, Sany J. Inflammatory joint disease after immunizations. A report of two cases[J]. Rev Rhum Engl Ed, 1997, 64: 227-232.

[10] Elkayam O, Bashkin A, Mandelboim M, et al. The Effect of Infliximab and Timing of Vaccination on the Humoral Response to Influenza Vaccination in Patients with Rheumatoid Arthritis and Ankylosing Spondylitis[J]. Semin Arthritis Rheum, 2009, Epub ahead of print.

[11] Oren S, Mandelboim M, Braun-Moscovici Y, et al. Vaccination against influenza in patients with rheumatoid arthritis: the effect of rituximab on the humoral response[J]. Ann Rheum Dis, 2008, 67: 937-941.