肠道菌群失调与强直性脊柱炎发病的关系

肠道菌群包含数百万亿个细菌，它们含有大量的遗传物质，甚至比人类基因组更为庞大，在维持免疫稳态、调节内皮生长分化、细胞保护等方面均具有重要作用[1-2]。近年研究发现，肠道菌群失调（肠道微生物组成或功能异常）与很多常见病的发病密不可分，不仅和糖尿病、肥胖症密切相关[3]，而且还可诱发骨关节疾病。有证据表明，肠道菌群失调通过促进炎症反应等多种机制促进强直性脊柱炎（AS）的发生，而低淀粉饮食、规律口服抗菌药则可减轻AS临床症状。本研究对肠道菌群失调与AS发病的关系作出综述。

一、遗传与环境因素均与AS发病有关

AS是一种主要侵犯骶髂关节和脊柱的慢性炎性疾病，炎症反应和骨质破坏一直伴随着AS患者的整个病程，可逐步导致关节僵硬症状加重及脊柱强直[4]。而HLA-B27与AS的发病密切相关，约有90%的AS患者HLA-B27呈阳性。动物实验发现，无菌条件下饲养的HLA-B27转基因小鼠不会模拟出外周关节炎等类似AS症状，但将无菌的转基因小鼠暴露共生在普通小鼠种群之中，类似AS的症状便会逐渐表现出来[5]。由此可见，遗传（HLA-B27）与环境（菌群）因素均与AS发病有关。

二、AS发病与肠道菌群失调密切相关

有文献报道，AS患者肠道菌群的确发生了一些改变。通过高通量测序发现与健康对照者相比，AS患者回肠末端毛螺旋菌、韦荣氏菌、普雷沃氏菌、紫单胞菌、拟杆菌增多，而理研菌、疣胃球菌减少[6]。AS患者粪便中检出的肺炎克雷伯菌与其AS病情活动性密切相关，并且粪便中检出的克雷伯杆菌与其并发的外周滑膜炎亦相关[7]。此外，AS患者往往伴发炎性肠病（IBD），而肠道菌群失调则是炎性肠病发生的主要原因之一[8]，这一现象再次证明AS的发病可能和肠道菌群失调有关。

有研究报道，饮食因素可能通过影响肠道菌群参与AS的发病[7]。该研究统计了203例AS患者和293例健康对照者在婴儿时期的喂养习惯（母乳喂养或奶粉喂养），结果显示72%的健康对照者为母乳喂养，而AS患者的母乳喂养比例仅为57%。母乳中特殊的蛋白和脂质可调节婴儿肠道菌群，这也提示肠道菌群失调可能参与了AS的发生。

三、低淀粉饮食有益于控制AS病情发展

尽管成人的肠道菌群已处于相对稳定的状态，但是通过调节日常饮食亦可改变肠道菌群的构成。例如，高糖饮食可以明显刺激结肠中克雷伯杆菌和大肠杆菌的生长[7]。Finegold等[9]研究发现，高糖、低蛋白饮食人群粪便中克雷伯杆菌的平均数量是低糖、高蛋白饮食人群的40倍。Ebvinger等[10]报道，低淀粉饮食对于AS患者病情控制十分有益，对36例处于病情活动期的AS患者采用低淀粉饮食疗法9个月后发现，其血沉和血清总IgA均显著下降，其他AS症状也有不同程度改善，甚至可以完全停用非甾类抗炎药[10]。究其原因，单糖作为淀粉的水解产物，是肠道菌群赖以生存的基质成分，减少淀粉摄入可以抑制克雷伯杆菌的生长和增殖，进而控制AS病情发展。

四、规律口服抗菌药可改善AS临床症状

通过口服抗菌药来靶向调整肠道菌群失调，对于控制AS发病同样具有疗效。莫西沙星是氟喹诺酮类抗菌药，对控制革兰阳性杆菌和革兰阴性杆菌效果均较好；相比于其他喹诺酮类药物，莫西沙星具有更强的抗厌氧菌能力。Ogrendik等[11]在一项开放性研究中发现，AS患者口服莫西沙星400mg/日，持续12周，不但可以明显改善患者晨僵症状，并且能缓解夜间的脊柱疼痛，并且血沉和C反应蛋白水平也有显著改善。

五、小结

上述研究均表明肠道菌群失调参与了AS的发病，而低淀粉饮食、规律口服抗菌药则可减轻AS临床症状，这亦间接证实肠道菌群参与AS发病的推测。因而，精准筛选致病菌和靶向调节肠道菌群失调是未来治疗AS值得关注的热点。但是，通过低淀粉饮食、规律口服抗菌药对于控制AS发病的具体作用机制及其临床应用，尚需进一步研究论证。

本文作者为广西医科大学第一附属医院林海、周林华、黄承宇、杨劲松。

参考文献：

[1] Qin J, Li R, Raes J, et al. A human gut microbialgene catalogue established by metagenomic sequencing[J]. Nature, 2010, 464(7285): 59-65.

[2] Khanna S, Tosh PK. A clinician’s primer on the role of the microbiome in human health and disease[J]. Mayo Clinic Proceedings, 2014, 89(1): 107-114.

[3] 杨泽冉, 辛毅, 侯洁, 等. 肠道菌群失调及其相关疾病研究进展[J]. 山东医药, 2016, 56(1): 99-101.

[4] Dean LE, Jones GT, Macdonald AG, et al. Global prevalence of ankylosing spondylitis[J]. Rheumatology (Oxford), 2014, 53(4): 650-657.

[5] Yang L, Wang L, Wang X, et al. A possible role of intestinal microbiota in the pathogenesis of ankylosing spondylitis[J]. Int J Mol Sci, 2016, 17(12): E2126.

[6] Costello ME, Ciccia F, Willner D, et al. Brief Report: intestinal dysbiosis in ankylosing spondylitis[J]. Arthritis Rheumatol, 2015, 67(3): 686-691.

[7] Ebringer RW, Cawdell DR, Cowling P, et al. Sequential studies in ankylosing spondylitis. Association of klebsiella pneumoniae with active disease[J]. Ann Rheum Dis, 1978, 37(2): 146-151.

[8] Manichanh C, Borruel N, Guarner F, et al. The gut microbiota in IBD[J]. Nat Rev, 2012, 9(10): 599-608.

[9] Finegold SM, Sutter VL, Sugihara PT, et al. Fecal microbial flora in Seventh Day Adventist populations and control subjects[J]. Am J Clini Nutr, 1977, 30(11): 1781-1792.

[10] Ebringer A, Wilson C. The use of a low starch diet in the treatment of patients suffering from ankylosing spondylitis[J]. Clin Rheumatol, 1996, 15 Suppl 1: 62-66.

[11] Ogrendik M. Treatment of ankylosing spondylitis with moxifloxacin[J]. South Med J, 2007, 100(4): 366-370.