美沙拉秦治疗脊柱关节炎的作用机制及临床疗效

脊柱关节炎（SpA）是一组慢性炎症性免疫性疾病，以肌腱附着点炎症为基本病变特征，主要侵犯中轴及外周关节，可伴有全身多器官（系统）损害。经典治疗药物柳氮磺吡啶（SSZ）因其较好的抗炎作用在脊柱关节炎的治疗中广泛应用；而美沙拉秦在临床上主要用于治疗溃疡性结肠炎、克罗恩病等炎性肠病，其与柳氮磺吡啶相近的药理作用亦有可能应用于脊柱关节炎的治疗。现将美沙拉秦治疗脊柱关节炎的相关研究进行综述，以期为脊柱关节炎的治疗提供新的思路。

正文

脊柱关节炎（SpA）是指以中轴及外周关节受累、具家族聚集倾向、类风湿因子阴性且与HLA-B27高度关联为特点的一组多系统炎症性疾病，包括强直性脊柱炎、反应性关节炎、银屑病关节炎、炎性肠病关节炎、幼年脊柱关节炎以及未分化脊柱关节炎等[1-2]。这类疾病以肌腱附着点炎为基本病变特征，常累及骶髂、脊柱及四肢关节等。脊柱关节炎在我国的发病率和致残率都较高，如得不到控制，可发展至脊柱畸形、关节（尤其是髋关节）强直，甚至残废，因此须及早诊断，及时治疗[3-4]。

在脊柱关节炎的临床治疗上，非甾体类抗炎药（NSAIDs）因具有强大的抗炎、镇痛作用而成为一线治疗药物[5]；而传统的改善病情抗风湿药（DMARDs）则更适用于长期控制炎症进展[6]；近年来依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗等肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂在脊柱关节炎的治疗上也取得良好效果，但因价格昂贵限制了在临床上的应用；因而我们仍然希望寻找更经济、有效的治疗手段[7-8]。

柳氮磺吡啶（SSZ）具有抗菌消炎和免疫抑制作用，可同时抑制前列腺素的合成及炎性介质白三烯的释放，其中5-氨基水杨酸（5-ASA）是柳氮磺吡啶产生疗效的主要成分。目前，柳氮磺吡啶广泛应用于脊柱关节炎的治疗[9]，而且对于外周关节病变的疗效更优于中轴关节病变[10-11]。此外，柳氮磺吡啶尚存在过敏反应、白细胞减少、胃肠道症状、男性精子减少等不良反应，在一定程度上也影响了它的应用。而美沙拉秦（MS）与柳氮磺吡啶有效活性成分、化学结构式相一致，故亦有可能应用于脊柱关节炎的治疗。近年来，已有研究尝试应用美沙拉秦治疗脊柱关节炎，本文拟就美沙拉秦治疗脊柱关节炎的研究进行综述。

一、美沙拉秦的作用机制

1、药理学特性：

美沙拉秦目前主要用于治疗溃疡性结肠炎、克罗恩病等炎性肠病，其有效成分为5-氨基水杨酸，能直接作用于肠道炎症黏膜，抑制前列腺素的合成及炎性介质白三烯的释放，从而对肠壁发挥显著的抗炎作用，以减少肠道病变。美沙拉秦在回肠和结肠释放，仅有少量药物被吸收入血，入血后的药物主要经肝脏首过效应代谢而形成乙酰基水杨酸代谢产物，最终由尿道排出，而其他未被吸收的药物则随粪便排泄。

2、抗炎作用：

美沙拉秦主要从以下3个方面发挥其抗炎作用：

①美沙拉秦作用于四烯酸代谢途径中的脂氧化酶和环氧化酶，抑制前列腺素的合成及炎性介质白三烯的释放，从而促进炎症的转归[12]。

②美沙拉秦是一种有效的氧自由基清除剂，可抑制嗜中性粒细胞髓过氧化物酶活性，高剂量的美沙拉秦可有效抑制中性粒细胞迁移、吞噬、脱粒等功能，加速嗜中性粒细胞凋亡，抑制丝裂原诱导的淋巴细胞转化，通过对巨噬细胞迁移至炎症病灶的有效抑制，从而达到消除氧自由基的目的[13-14]，这可能是其治疗炎性肠病的一个重要机制。

③美沙拉秦在体外可诱导人中性粒细胞凋亡，避免这类细胞释放大量的酶和炎性介质，从而不会对肠黏膜产生损害[15]。

3、免疫抑制作用：

美沙拉秦可抑制多种细胞因子的释放，如白介素IL-1、IL-2、IL-6、IL-12和肿瘤坏死因子TNF-α。美沙拉秦能降低患者血清IL-6、TNF-α水平，从而抑制体内异常活跃的免疫水平。此外，美沙拉秦还具有抑制B淋巴细胞的作用，减少免疫球蛋白的合成。Bantel等[16]研究发现，美沙拉秦通过抑制NF-κB的激活、促炎因子的表达而发挥抗炎作用。笔者通过免疫组化的方法观察到病变黏膜中NF-κB的活化非常明显，而经过美沙拉秦治疗后，NF-κB的活化被明显抑制。过氧化物酶体增生物激活受体（PPARs）是核受体超家族成分，其中PPAR-γ在维持肠道黏膜完整性上发挥重要作用，PPAR-γ在结肠黏膜上有较高水平的表达，与相应配体结合后参与结肠炎症的调节。Jansson等[17]研究表明PPAR-γ参与β-catenin/Wnt信号传导通路的调节，PPAR-γ激活后，可能通过下调c-myc诱导凋亡；c-myc是一种重要的转录因子，可以调节细胞的增生、生长和分化，其代谢产物发挥治疗作用的确切机制尚不明确，可能与抗菌作用、促进炎症部位腺苷释放、清除和抑制多种炎性介质合成等抗炎作用以及抑制免疫细胞活性、加速凋亡等免疫抑制作用有关。

二、美沙拉秦相较于柳氮磺吡啶的优势

众所周知，柳氮磺吡啶因其抗炎及免疫抑制作用，广泛应用于风湿免疫性疾病的治疗，尤其在脊柱关节炎的治疗中具有重要地位。研究表明[11]，柳氮磺吡啶是由5-氨基水杨酸和磺胺吡啶以偶氮键结合而成的化合物，经口服后在结肠内被细菌分解为5-氨基水杨酸与磺胺吡啶，其中5-氨基水杨酸为治疗脊柱关节炎的有效活性成分，而磺胺吡啶无明显的治疗作用，但却导致了大多数的不良反应，也限制了柳氮磺吡啶在临床上的大剂量长期应用。

应用美沙拉秦治疗脊柱关节炎的相关研究已有文献报道[11,18-20]，柳氮磺吡啶的有效成分为5-氨基水杨酸，而5-氨基水杨酸的药物名称即为美沙拉秦。在相关研究中，5-氨基水杨酸通常即指美沙拉秦。因此，美沙拉秦被认为是柳氮磺吡啶治疗炎性肠病的活性成分，与柳氮磺吡啶的有效成分均为5-氨基水杨酸，故其具有与柳氮磺吡啶相同的抗炎和免疫抑制作用。与柳氮磺吡啶相比，美沙拉秦不含磺胺吡啶，因而出现过敏反应、肝肾功能损害、胃肠道症状、男性精子减少等不良反应的发生率明显较少。美沙拉秦是否也能成为除柳氮磺吡啶之外另一种临床治疗脊柱关节炎的常规药物，是值得进一步研究证实的。

三、美沙拉秦治疗脊柱关节炎的临床疗效

肠道病变与脊柱关节炎的关联性是众所周知的[13]。既往试验[11,18-20]曾研究柳氮磺吡啶中的何种成分治疗脊柱关节炎有效，试验选取90例处于活动期的强直性脊柱炎患者进行为期26周的随机对照研究，并将患者随机分为3组，并分别给予柳氮磺吡啶2g/日、磺胺吡啶1.25g/日、5-氨基水杨酸0.8g/日。结果显示，柳氮磺吡啶组患者的血浆黏滞度、IgA和IgG水平显著下降；磺胺吡啶组患者的血清IgA、IgG和IgM水平显著下降，但其他疾病活动指标变化都没有达到统计学意义；而5-氨基水杨酸组患者的各项疾病活动指标均无显著变化。这说明患者接受柳氮磺吡啶或磺胺吡啶的治疗效果明显优于5-氨基水杨酸的治疗效果。因此认为磺胺嘧啶是柳氮磺吡啶在治疗脊柱关节炎中的有效活性成分。

但近年来出现与上述结论相反报道[21]，认为5-氨基水杨酸才是柳氮磺吡啶在治疗脊柱关节炎中的有效活性成分。对于此番截然不同的结果，Van Denderen JC等[21]认为在之前试验中美沙拉秦的剂量仅为0.8g/日，而美沙拉秦是通过剂量依赖方式来发挥治疗效果的，在治疗炎性肠病时美沙拉秦的用药剂量可达到6g/日，因此考虑其治疗脊柱关节炎无效的原因在于剂量太小。为进一步证实Van Denderen JC的观点，研究者用另一项试验来观察强直性脊柱炎患者应用剂量相对较高的美沙拉秦的有效性和安全性。在这项开放研究中，选定20名年龄在18~70岁之间的患者服用美沙拉秦3~4g/日，持续24周，并于治疗的第0、4、12和24周后获得各项实验室指标。结果显示患者的血沉、C反应蛋白和整体疗效评价均有改善，但只有血沉从治疗前的平均29mm/h下降至24周后的平均25mm/h的变化具有统计学意义（P=0.03），其他疾病活动指标未见明显变化。这说明患者在服用美沙拉秦治疗强直性脊柱炎后，除血沉有所下降外，其他疾病活动指标并无显著改善。

Dekker-Saeys BJ等[22]也进行了一项开放性研究来证明5-氨基水杨酸可能是柳氮磺吡啶在治疗脊柱关节炎中的有效活性成分。试验分为两组，第一组为20名正在接受柳氮磺吡啶2g/日治疗的脊柱关节炎患者，将治疗药物调整为5-氨基水杨酸2g/日；第二组为19名处于活动期的脊柱关节炎患者，在没有接受柳氮磺吡啶治疗的情况下直接服用5-氨基水杨酸2g/日治疗。结果显示在第一组患者中，与之前柳氮磺吡啶治疗期相比，有17名（85%）患者对医生的临床整体评估有很好的效果；而在第二组患者中，17名（89%）患者同样取得了较好疗效，血沉得到了显著改善，且具有统计学意义。本研究结果印证了试验之前的假设，即5-氨基水杨酸可能是柳氮磺吡啶在治疗脊柱关节炎中的有效活性成分。

Thomson GT等[23]进行了另一项研究来探讨美沙拉秦用于治疗脊柱关节炎的临床有效性。试验筛选30名患者给予美沙拉秦1.5g/日的治疗，持续16周，在试验过程中若疗效欠佳可调整治疗剂量，并于每4周进行一次临床疗效评估。结果显示30名患者中有29人完成了这项试验，受试者在晨僵、睡眠质量、僵硬和疼痛的严重程度、Dougados功能指数等临床评估指标均有显著改善。在研究期间，患者血沉和C反应蛋白也有所改善。这说明在脊柱关节炎患者中，美沙拉秦的服用剂量为1.5~4mg/日耐受性良好，其临床、物理和实验室指标均得到改善，表明美沙拉秦治疗脊柱关节炎有效。

四、美沙拉秦治疗脊柱关节炎的前景展望

临床研究表明，柳氮磺吡啶对具有外周关节炎表现的脊柱关节炎有较好的疗效[24-25]。同样有研究证实，美沙拉秦在治疗脊柱关节炎方面也具有显著的疗效；虽然美沙拉秦同样存在不良反应，但其发生率明显低于柳氮磺吡啶[26]。目前，关于美沙拉秦治疗脊柱关节炎的相关研究尚不太多，考虑其原因为近年来依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗等TNF-α抑制剂的不断问世，且取得了明显疗效，这些药物给脊柱关节炎的治疗带来了新的研究方向。但生物制剂价格昂贵，较高的医疗花费造成了一定的社会经济损失，这在一定程度上限制了其广泛推广使用。根据我国国情，广大脊柱关节炎患者因经济原因，在治疗方案的选择上仍会以传统的改善病情抗风湿药为主。因此，美沙拉秦在治疗脊柱关节炎方面有可能与柳氮磺吡啶一样，以价格低廉的优势仍具有良好的应用前景。但今后仍需更多、更深入的研究证实美沙拉秦治疗脊柱关节炎的临床疗效。

本文作者为河南科技大学临床医学院、河南科技大学第一附属医院叶晒晒、史晓飞。

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