塞来昔布与帕瑞昔布的药理药效、临床应用与不良反应对比分析

特异性COX-2抑制剂塞来昔布因其胃肠道毒性低、不影响血小板的聚集等优点已在临床上得到广泛应用，而新近上市的经非胃肠道途径给药的第二代特异性COX-2抑制剂帕瑞昔布，更是弥补了昔布类药物对不宜口服的病人如术后急性疼痛病人的治疗缺陷。虽然心血管风险的问题争议不断，但昔布类药物还是向着疗效更好、副作用更小的方向前行。本文将从塞来昔布与帕瑞昔布的药理药效、临床应用与不良反应的对比分析，以及特异性COX-2抑制剂的发展方向作出综述。

一、特异性COX-2抑制剂的发展历程

自1898年德国拜耳药厂首次合成阿斯匹林这一最早用于风湿、关节炎的治疗药物，作为非甾体抗炎药（NSAIDs）的第一个产品，标志着人类用合成药物抗炎治疗的开始。NSAIDs作为一类具有抗炎、镇痛、解热等作用的非固醇类药物用于关节炎等风湿性疾病的治疗至今已有百余年的历史，目前已有百余种NSAIDs药物相继上市。传统NSAIDs治疗炎性疾病的疗效在临床上一直得到公认，但其发挥治疗作用的机制则长期未明，在治疗关节炎的同时，常会带来严重的不良反应，其中发现胃和十二指肠溃疡的发生率是未服用者的5~15倍。由于可引起各种不良反应，特别是消化道损伤和肾损害，从而影响患者的依从性，严重的需要住院治疗，甚至引起死亡。因此，寻求更安全、有效的抗炎镇痛药，成为全球医学界的共同关注的问题之一。

1971年，Vane和其同事发现阿司匹林类NSAIDs是通过抑制环氧化酶（COX），进而阻断花生四烯酸转化为前列腺素（PG），从而发挥抗炎、止痛和解热的作用。环氧化酶理论上解释了NSAIDs的作用机制，NSAIDs通过抑制环氧化酶，阻止花生四烯酸转变为前列腺素，后者既是炎症介质，又有生理功能。因此NSAIDs在抗炎镇痛的同时，也可引起胃肠道反应。

1991年，Herschman和Simmono用分子克隆证实环氧化酶的第二种同功酶，即环氧化酶-2（COX-2）的存在。环氧化酶异构体理论认为：环氧化酶存在两种异构体，一个是构建型的COX-1，以维持生理平衡为主；另一个是诱导型的COX-2，主要参与炎症性前列腺素合成。两种同工酶的发现，在90年代初期产生了巨大的影响。为达到既抗炎又减少胃肠道不良反应的目的，人们开始研制对COX-1无抑制或极少抑制、而对COX-2有高度抑制作用的选择性COX-2抑制剂。

1995年《Lancet》上首先称萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利等药物为“选择性COX-2抑制剂”（2~100倍）。不久塞来昔布（西乐葆）作为WHO认定的第一个特异性COX-2抑制剂（昔布类）登上了历史舞台。2005年4月美国FDA正式将NSAIDs药物分为传统型的非选择性COX-2抑制剂与新型的选择性COX-2抑制剂两类。塞来昔布自2001年进入中国市场，作为当时国内唯一的选择性COX-2抑制剂广泛应用于急、慢性骨关节炎（OA）和类风湿性关节炎（RA）引起的疼痛，其确切疗效和较少的副作用，被美国疼痛协会推荐为治疗中重度关节炎治疗的首选药物。2006年10月中国药监局（SFDA）又批准塞来昔布（西乐葆）新的适应症——用于治疗成人急性疼痛。而昔布类药物也随着对其新功用的研究，进一步逐渐扩大应用于抗肿瘤、帕金森病等其它领域。

近年上市并已在我国开始使用的第二代特异性COX-2抑制剂帕瑞昔布（parecoxib）更是作为第一种可注射用的昔布类针剂，让昔布类药物可以在治疗术后急性疼痛方面拥有更多和更好的选择。而从2004年开始，罗非昔布和伐地昔布相继因增加血管栓塞的风险而撤出了市场，随后每种昔布类药物都有相关研究显示可能增加心血管风险，这些都给其带来了新的安全问题。

二、塞来昔布与帕瑞昔布的药理对比

1、塞来昔布的药效学：

离体分析中，塞来昔布对COX-2的选择性为COX-1的155~3200倍。临床人全血测定显示，塞来昔布对COX-2的选择度（ICX-1/ICOX-2）为8~30。

2、帕瑞昔布的药效学：

帕瑞昔布的活性代谢物是伐地昔布的水溶性非活性前体药物，因此其药效学特性与伐地昔布相同。人源化COX重组酶试验显示，伐地昔布对COX-2的选择性为COX-1的28倍。临床人全血测定显示，伐地昔布对COX-2的选择度（ICX-1/ICOX-2）为30。体外实验、动物实验以及健康志愿者试验均显示，伐地昔布对COX-2具有高选择性。高剂量伐地昔布（40mg/次、2次/天、持续1周）对血小板聚集和出血时间无影响，单剂量伐地昔布（200mg）不降低血栓素B（TXB）的水平。疼痛和急慢性炎症动物模型实验观察到伐地昔布具有有效的止痛和抗炎作用。角叉菜胶致大鼠足痛觉过敏和足水肿模型实验显示，伐地昔布的最大抗炎作用与萘普生相当。而在大鼠佐剂关节炎模型实验中，其作用与吲哚美辛（消炎痛）相当。

与伐地昔布相当，正如期望的那样，帕瑞昔布也起效迅速。角叉菜胶致大鼠足水肿模型实验显示，帕瑞昔布在1小时内完全阻断痛觉过敏，其EC为5mg/kg。年轻人和老年人志愿者静脉注射治疗剂量的帕瑞昔布（40mg/次、2次/天、持续8天），对血小板聚集和出血时间无影响。帕瑞昔布不影响年轻志愿者的血栓素B水平，但使老年志愿者的血栓素B水平显著下降，可能是由于老年志愿者体内的活性代谢物浓度更高所致。

3、两者的药效学对比：

塞来昔布与帕瑞昔布的活性代谢物（伐地昔布）均主要抑制COX-2受体，只是两者对COX-2选择性抑制的程度不同。临床人全血测定显示，伐地昔布对COX-2的选择度（IC50COX-1/IC50COX-2）为30，塞来昔布为7.6。由此可做出结论，在昔布类药物里对COX-2选择性高低的临床意义并不是非常大。因为在临床中使用的塞来昔布（选择性最低的昔布类药物）正常的剂量在人体内也仅仅主要抑制COX-2，而不是抑制血小板的COX-1，而更高的COX-2选择性是否有利于临床治疗还不够明朗。

4、塞来昔布的药代动力学：

塞来昔布口服吸收好、迅速，血浆蛋白结合率约97%，生物利用度为20~60%，空腹服用约2~3小时达到血浆峰浓度，通过肝脏代谢，其半衰期为8~12小时，清除率约为500ml/分钟，连续给药5天内可达到稳态血药浓度。临床前研究表明，塞来昔布可通过血脑屏障。塞来昔布的消除主要在肝脏代谢形成无活性的代谢产物，不超过1%剂量的药物以原型从尿中排出，从而可推测严重的肾功能不全不会改变药物的清除。

5、帕瑞昔布的药代动力学：

帕瑞昔布静脉注射后迅速被肝酯酶水解为活性代谢物即伐地昔布，因此其血浆消除半衰期（t1/2）较短，为0.3~0.7小时。帕瑞昔布静脉注射与肌肉注射相比，血浆中伐地昔布峰浓度更高，达峰时间更短（其达峰时间分别为0.5和1.5小时）。伐地昔布的血浆药物浓度与峰浓度、剂量成正比，并与止痛作用起效和持续时间相关，帕瑞昔布进一步的代谢途径与伐地昔布相同。伐地昔布口服后吸收迅速，人体口服吸收的绝对生物利用度为83%，蛋白结合率约为98%，血浆消除半衰期（t1/2）为8~11小时。伐地昔布主要由肝P450同工酶CYP3A4代谢，其活性代谢产物SC66905也是一种高选择性COX-2抑制剂，其血浆浓度约为伐地昔布的10%。代谢产物与N-葡糖苷酸结合后由尿排泄，尿中原形药物<5%。老年人和肝功能损伤的病人，伐地昔布血药浓度升高，应引起注意并降低剂量，但肾功能损伤对该药的消除无影响。

6、两者的药代动力学对比：

塞来昔布与帕瑞昔布的活性代谢物（伐地昔布）都是相对的亲脂化合物，都是非酸性磺胺类药，两者物理化学特性的不同使它们表现出不同的药代动力学状态。同为非酸性化合物，伐地昔布很快就能分布到全身；而塞来昔布却由于它极强的亲油性而更容易局限分布在脂肪。两者物理化学的不同也反映在其它药代动力学参数方面，伐地昔布表现出比较高的生物利用度，约为83%；而塞来昔布只有20~60%，这可能是由于塞来昔布拥有非常高的亲油性，其吸收得相当缓慢和不完全，要经历很多的首过代谢，其清除率在病人之间可以相差很大。但两者的达到峰浓度时间和半衰期时间相差不大。间接的证据建议，任何昔布类药物只要能在1小时之内在中枢神经系统达到足够高的浓度，就可以有效的抑制炎症，因而治疗急性疼痛寻求更高的剂量是不必要的。帕瑞昔布转化成伐地昔布后吸收比塞来昔布快，能够比塞来昔布更有效地对付急性的疼痛和炎症，但却被推荐在使用比较高的剂量来治疗急性疼痛，这可能还是为了补偿它相对偏慢的吸收所致。

三、塞来昔布与帕瑞昔布的临床应用对比

1、塞来昔布的临床应用：

①抗炎作用：

塞来昔布主要用于关节炎的治疗，尤其是骨关节炎和类风湿性关节炎。骨关节炎是一种以关节软骨退变为主要病理特征、疼痛和功能障碍为主要症状的临床常见病。塞来昔布口服100mg/次、2次/天，口服后3小时可达最高血药浓度。服药后可迅速缓解骨关节炎患者的关节疼痛和僵硬症状，尤其对膝关节骨关节炎，其起效迅速，疗效持久，能迅速改善膝关节的功能状态。而类风湿性关节炎以关节局部充血、肿胀和疼痛为主要症状。塞来昔布口服后，可使患者的关节触痛、疼痛和其它体症得到明显缓解，自1999年2月在美国上市后已在数百万例关节炎患者中得到应用和验证。

②镇痛作用：

COX-2是在内外源性损伤刺激后诱导炎症和免疫细胞产生的，该酶诱导产生的蛋白酶、前列腺素、氧自由基等共同产生炎症并引起疼痛。因此，塞米昔布也为骨关节炎和类风湿性关节炎以外的疼痛止痛，如头痛、牙痛、创伤后疼痛、下背部急性疼痛、癌痛等。而且越来越多的研究表明，塞来昔布不但对于全膝关节置换术、脊柱融合术等大型手术的镇痛效果显著，而且对于门诊中小型手术，如长骨骨折复位及内固定术、截骨术、椎板切除术、前交叉韧带修复术、拇囊炎切除术，以及牙科手术、耳鼻喉手术、甲状腺手术、子宫切除手术、隆胸术以及治疗前列腺术后膀胱痉挛性疼痛等都有很好的镇痛效果。除此之外，塞来昔布治疗各种急性扭伤、肩腱炎、原发性痛经等方面也都显示出确切疗效。Ekman的塞来昔布对脊柱融合术后急性疼痛和慢性供体部位镇痛的疗效研究表明，塞来昔布能明显降低术后急性疼痛和阿片类药物用量。另一项塞来昔布在外科关节镜手术中镇痛作用的疗效研究显示，塞来昔布联合阿片类药物的镇痛效果优于单用阿片类药物。

③新用途：

越来越多的研究表明，塞来昔布对肿瘤有预防和治疗作用。由于COX-2抑制剂对家族性腺瘤息肉病（FAP）的疗效确切，美国FDA在2000年已批准塞来昔布可用于FAP患者的治疗。Jacoby和Abou-Issa等学者的研究结果表明，塞来昔布对乳腺癌发生有防治作用，且有明显的剂量依赖效应。

2、帕瑞昔布的临床应用：

作为全球第一种可注射用的特异性COX-2抑制剂，凭借其非胃肠道给药的特点，帕瑞昔布在围手术期镇痛特别是术后镇痛方面疗效显著，而且也可选择性地用于抗炎治疗。研究显示，帕瑞昔布能明显减轻脊柱手术病人的术后疼痛，并获得比较高的病人满意度评分。

3、两者的临床应用对比：

昔布类药物相对传统NSAIDs药物，由于其对胃肠道影响小和不抑制血小板功能的特点而得到广泛推广。塞来昔布作为昔布类口服药，给药方式易于被接受，已应用于炎性疾病、围手术期镇痛及其它方面的镇痛，并开始涉足抗肿瘤等新的领域，特别在近年提倡的围手术期镇痛和多模式镇痛理念运用方面，塞来昔布发挥越来越重要的作用。但有时病人无法吞服，或需要快速起效，如手术后特别是胃肠道手术后的急性疼痛病人，以往一直都以非选择性COX抑制剂酮咯酸作为治疗术后疼痛的标准NSAIDs药物，但酮咯酸有着严重的胃肠道不良反应，并影响肾功能，且其抗血小板聚集的作用增加了伤口出血的危险，为此开发了非胃肠道给药的特异性COX-2抑制剂——帕瑞昔布。帕瑞昔布作为第一种昔布类针剂主要应用于术后急性疼痛、不能口服药物的病人治疗，很好地填补了塞来昔布等口服昔布类药物在治疗术后急性疼痛方面的不足，更方便和丰富了多模式超前镇痛，同时也和塞来昔布一起，让病人在用药方式上有了更多的选择。

四、塞来昔布与帕瑞昔布的不良反应对比

在药物治疗中增加心血管系统发生栓塞的风险，是昔布类药物最受关注的不良反应，很多研究已经显示包括塞来昔布和帕瑞昔布在内的所有昔布类药物都能增加心血管系统栓塞的发生率。目前，很多研究资料发现栓塞风险的增加是由于COX-2被抑制后引起的前列环素（PGI2）生成减少，以及前列环素和COX-1作用产生的前列腺素、血栓素A2（TXA2）之间的平衡被打破的结果。还有研究资料显示，各种昔布类药物对于心血管的安全性是不一样的，塞来昔布的风险最小，也比帕瑞昔布的风险性小，这很可能是是由于塞来昔布对COX-2的选择性最低的原因。此外，昔布类药物的肾毒性和帕瑞昔布的皮肤发炎问题也应受到重视。

五、特异性COX-2抑制剂的发展前景展望

从现在的特异性COX-2抑制剂在临床应用中遇到的问题来看，人们也开始对其未来的研究发展做出一些展望：

①塞来昔布因吸收缓慢和多变的首过代谢而不适宜用于急性疼痛，而因帕瑞昔布的活性代谢物伐地昔布吸收较快而可用于治疗术后疼痛，但却需要较大剂量，从中可以看到吸收更快、达到理想效果所需剂量更小是治疗急性疼痛的特异性COX-2抑制剂的发展方向。而且，能达到理想治疗效果所需剂量更小的药物，因所需剂量偏小其半衰期也缩短，能有利于肾脏更快从其COX-2被抑制后产生的不良影响中恢复过来，更容易为病人所接受。

②越来越多的研究显示，选择性的抑制COX-2将会增加心血管栓塞的风险，这也给特异性COX-2抑制剂的发展带来了新的研究问题。使用特异性COX-2抑制剂发生心血管栓塞的病人，是因为遗传因素而较其他病人体内存在不同种类的COX-2？如果是，能否解释其机制？能否发明出新的方法来准确测定COX-2诱导的前列腺素的量和COX-1诱导的前列腺素的量？以便研发出对COX-2选择性更加适合的特异性COX-2抑制剂。能否从生化、基因、药理的水平阐明为何栓塞会发生，以及如何判断出病人将会出现风险？对这些问题的研究将能回答近年出现的问题：能否让特异性COX-2抑制剂更加安全。

六、结语

以塞来昔布为代表的特异性COX-2抑制剂面世之后，因其胃肠道毒性低、不抑制血小板聚集等优点广泛应用于关节炎的抗炎镇痛、围手术期镇痛和如急性扭伤、痛经等多方面的镇痛治疗。但却无法应用于不宜口服，或需起效更快，如术后急性疼痛病人的治疗，为此非胃肠道给药的特异性COX-2抑制剂、注射剂型帕瑞昔布被开发产生了。帕瑞昔布的面世也更方便和丰富了多模式超前镇痛。随着对昔布类药物不良反应的研究进展和临床需要的变化，更有效、副作用更少的特异性COX-2抑制剂值得人们期待。

本文作者为广西医科大学疼痛医学中心黄子津、蒋宗滨。