来氟米特的不良反应分析及其临床防治对策

来氟米特（LEF）是一种具有抗感染和免疫抑制作用的异噁唑类抗风湿药物，也是一种新型的相对低毒的免疫抑制剂，主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶，选择性地阻断嘧啶的从头合成途径，从而干扰嘧啶代谢，阻断T细胞和B细胞增殖而发挥作用。美国食品与药物管理局（FDA）和中国药品食品监督管理局（SFDA）分别于1998年和1999年批准该药上市，用于类风湿性关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）、系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病及其他免疫介导性疾病如肾炎肾病和移植排异反应等的治疗，并均取得了良好的疗效。

近年来，随着对LEF药理作用的深入研究，其临床用途也逐渐扩大，但由LEF引发的不良反应及其防治对策始终受到临床医师的关注，已有不少学者对如何减少其不良反应进行了大量的研究。

一、药代动力学

LEF的疗效和不良反应除与个体遗传因素相关外，还与其本身的药代动力学息息相关。LEF口服后被代谢为活性产物M1，在体内发挥主要的药理作用。药物达峰时间为（0.56±0.51）d，半衰期t1/2较长，为（8.79±0.77）d，肠肝循环是导致半衰期较长的主要因素，故活性碳或消胆胺可促进其代谢，使半衰期缩短到大约1d。20mg/d连续给药30d，M1血药浓度接近稳态，而负荷剂量（100 mg/d）使用3d也可快速达到稳态浓度。LEF口服生物利用度为80%，其活性代谢产物M1主要分布于肝、肾和皮肤，在哺乳妇女的乳汁中也可检测到（故哺乳妇女禁用）。肝细胞质和细胞微粒体是药物的代谢部位，M1进一步代谢，最终从肾脏或直接从胆汁排泄。总体来看，LEF在体内药物浓度持续时间较长，疗效可持久发挥，这也是导致其不良反应消退缓慢的一大原因。

二、临床使用范围

LEF的早期临床使用范围主要是治疗器官移植排斥反应，如肝肾移植等。而目前则主要应用于类风湿性关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）、系统性红斑狼疮（SLE）等风湿免疫性疾病。

1、类风湿性关节炎（RA）：

多项大样本的临床研究证实，LEF对类风湿性关节炎有良好的疗效，可缓解患者的关节症状，减轻骨关节破坏。与传统的甲氨喋呤和柳氮磺吡啶这类抗风湿药相比，LEF具有相似或更好的疗效，且易耐受，不良反应发生率低于甲氨喋呤。一项前瞻性研究显示，LEF对早期类风湿性关节炎的缓解率与甲氨喋呤相近，且未出现任何未知的不良反应。

2、强直性脊柱炎（AS）：

LEF能改善强直性脊柱炎患者的临床症状和体征，降低血沉（ESR）及C反应蛋白（CRP）水平，提高关节活动功能。有学者认为，伴外周关节症状的强直性脊柱炎患者用LEF后，外周关节症状可得到明显改善，但中轴关节症状无变化。不过，其有效性和安全性还需大样本的随机双盲剂对照实验研究。

3、系统性红斑狼疮（SLE）：

国内外研究显示，LEF能显著缓解病情，多数患者用药后狼疮病情活动指数有明显下降，与大剂量环磷酰胺冲击的疗效相似，且不引起骨髓抑制。另有研究显示，LEF对难治性或不耐受其他免疫抑制剂的狼疮肾炎（LN）也有效，可使狼疮肾炎病理分型由严重型向轻型转变，病理活动性指数明显改善，且副作用短暂而温和，经对症治疗可缓解。

4、其他疾病：

个案或小规模的临床研究显示，LEF在治疗银屑病、原发性干燥综合征、韦格纳（Wegener）肉芽肿、大疱性天疱疮、多发性肌炎、病毒性皮肤病和大动脉炎等同样也有较好的疗效。LEF还兼有抗巨细胞病毒和单纯疱疹病毒的特性，因而受到临床医师的关注。

三、临床不良反应分析

1、血液系统：

LEF出现血液系统的不良反应是由于LEF活性代谢产物M1的直接毒性作用，而且大部分血液系统的不良反应为联用其他改善病情抗风湿药（DMARDs）前后或多药联用时。据统计2002年3～5月，加拿大卫生部共收到99例怀疑与LEF有关的不良反应报告，其中严重不良反应79例，致死4例；涉及血液系统的不良反应20例，包括白细胞减少（5例）、血小板减少（5例）、贫血（4例）、粒细胞减少（4例）、全血细胞减少（3例）、白细胞增多（2例）、再生障碍性贫血（1例）、溶血性贫血（1例）、直接Coomb’s试验阳性（1例）、嗜酸粒细胞增多（1例）、鼻出血（1例）、淋巴细胞减少症（1例）、骨髓抑制（1例）、凝血酶原时间延长（1例）、紫癜（1例）。另据报道1例55岁女性患者，因系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和支气管扩张伴感染入院，口服LEF后血液检查，白细胞下降（由治疗前的11.8×10^9/L降为2.5×10^9/L），停服LEF后，白细胞恢复正常。

2、呼吸系统：

临床试验资料显示，LEF单独使用可引起肺炎，主要表现为呼吸困难、缺氧和肺浸润，可快速进展为急性呼吸窘迫综合征。日澳等多国均有LEF出现严重的间质性肺炎（ILD）导致死亡的报道。LEF在日本自上市至2004年11月，服用过该药的5000例类风湿性关节炎患者中，有41例出现间质性肺炎症状，其中23例有间质性肺炎既往病史或其他并发症，治疗期间因间质性肺炎或肺纤维化加重，16例死亡。在韩国，类风湿性关节炎患者接受LEF治疗导致间质性肺炎的发病率约1%，但尚未出现死亡病例，且多数预后良好。2006年12月澳大利亚药物不良反应委员会（ADRAC）收到的669例患者发生与使用LEF相关的不良反应中，有142例出现呼吸系统症状。其中22例报告出现1种或以上严重不良反应：肺炎（8例）、间质性肺炎（9例）、肺浸润（4例）、肺纤维化（3例）。此外，新西兰不良反应监测中心（CARS）收到过7例接受LEF与甲氨蝶呤治疗引发肺炎的报道。

加拿大为评估间质性肺炎的风险性做了一项流行病学的研究，调查了1998年9月～2003年12月总共62734例服用过DMARDs的类风湿性关节炎患者。其中74例出现严重间质性肺炎，并且间质性肺炎的风险随LEF的使用而增加，这种增加与使用甲氨蝶呤无差异。但经统计学分析发现，对于先前未使用甲氨蝶呤或无间质性肺炎病史的患者，甲氨蝶呤治疗组出现间质性肺炎的风险增加，而LEF治疗组的风险并未增加；对于先前使用甲氨蝶呤或有间质性肺炎病史的患者，LEF治疗组的风险大大增加，甲氨蝶呤治疗组则有所降低。

3、肝肾损害：

有统计数据及报道，LEF致肝功能异常发生率<3%，且绝大多数的肝损害是可逆性的，因严重的肝毒性致住院者罕见（发生率约0.02%），但不乏有因肝衰竭致死的个案报道。2002年3～5月，加拿大卫生部收到的99例怀疑与LEF有关的不良反应报告显示，LEF可引起严重的肝损害，包括谷丙转氨酶（ALT）升高（8例）、谷草转氨酶（AST）升高（7例）、肝功能异常（3例）、碱性磷酸酶（AKP）升高（2例）、γ-谷氨酰基转移酶（γ-GT）升高（2例）、肝酶升高（1例）、病毒性肝炎（1例）。另有报道，LEF应用于肝移植患者也可引起肝酶升高。

有统计报告显示，在同等剂量下，血清肌酐（Scr）>264.3μmol/L的肾移植患者血药浓度高，且贫血发生概率大，Scr<264.3μmol/L者肝、肾移植耐受性好。当血药浓度<80μg/L时，不良反应发生率<15%，Ser>264.3μmol/L时通常需将血药浓度降至60μg/L以下。另有报道，1例70岁男性患者口服超剂量的LEF后，导致慢性可逆的肾功能损害，后发展成急性，最后进展为间质性肾炎。

4、消化系统：

LEF消化系统的不良反应发生率为5.2%，包括腹泻、腹痛、恶心、呕吐、消化不良、胃灼热、大肠炎、便秘、食管炎、肠胃胀气、胃炎等，其中引起腹泻的概率≥3%，且症状经常随时间或抗腹泻药物治疗而改变，如持续腹泻，应减少LEF剂量。其总体的胃肠道反应与柳氮磺吡啶相似，但比甲氨蝶呤高。有报道1例62岁男性患者，因类风湿性关节炎入院，除给予抗感染、镇痛外，并服用LEF 20mg/d，服药后半月余，每天腹泻4～5次，伴腹痛，大便由咖啡色逐渐变为血样大便。另有报道LEF罕致淋巴细胞性结肠炎，通常结肠镜检查可确诊，如结肠镜检查大致正常，需做活检以除外显微镜下结肠炎，一般停用LEF后病情可迅速改善。

5、皮肤系统：

LEF在皮肤系统的不良反应包括接触性皮炎、真菌性皮炎、单纯性疱疹、带状疱疹、斑丘疹、皮肤节结、皮下节结、多型性红斑、中毒性表皮坏死松解症、脉管炎（包括皮肤坏死性脉管炎）等。澳大利亚药物不良反应委员会2001年报告显示，LEF出现严重的皮肤反应，包括大疱疹（4例）、皮肤溃烂（2例）、史蒂文斯症（2例）、脉管炎（2例）、多型性红斑（1例）、皮肤坏疽（1例）。其中脉管炎、多型性红斑、中毒性表皮坏死松解症是少见但严重的不良反应，可能会危及生命。有报道1例53岁女性患者，因类风湿性关节炎继发性干燥综合征，口服LEF，治疗中出现双手、足散发皮疹，伴瘙痒、脱屑，皮疹逐渐发展至四肢及躯干，呈对称性。另有报道1例16岁女性患者，无明显诱因逐渐出现颜面部蝴蝶样暗红色皮疹，伴颜面部及双下肢水肿，接受泼尼松、LEF口服治疗中出现全身皮疹，伴瘙痒，进行性加重呈水疱疹。

6、神经系统：

据国外报道，2例女性患者经LEF治疗5个月后出现感觉运动性轴突型多发性神经病变。患者的病原学检查无异常，在停用LEF后症状迅速改善。有研究结果高度提示，LEF是导致轴突型感觉运动神经病变的原因，但具体发生率尚不清楚。

有报告显示，自2000年LEF获准在澳大利亚上市以来，澳大利亚药物不良反应委员会接到的659例与LEF有关的不良反应报告中，有30例发生神经或外周神经病变，其中24例仅服用LEF。这些患者的年龄在33～90岁，其中有24例的服用剂量为20mg/d，1例为30mg/d，1例为10mg/d，其余病例未说明剂量。有21例患者出现不良反应的时间是在用药后2周～20个月，大多数患者表现为起病隐袭的双侧脚或手麻木、感觉减退、感觉异常或烧灼感。临床上也观察到LEF可引起轻触觉和针刺觉的减弱，远侧的振动觉也相应减弱，甚至有1例出现了足下垂。此外，有的患者表现为腱反射减弱或消失。9例神经传导的研究显示，LEF可致感觉或感觉运动神经病变，并且在一些病例中还显示该不良反应的进展与持续用药相关。报告中有6例停用LEF后不良反应消失，其中3例使用了消胆胺加快机体对LEF的清除，还有15例未康复，其他的结果未报道。

7、其他不良反应：

有统计数据显示，LEF引起月经周期紊乱的发生率为1～3%。有报道1例38岁女性患者，因类风湿性关节炎入院开始口服依托度酸缓释片、LEF及甲氨蝶呤。治疗5个月后出现月经周期明显延长，由原来的25d延长至35～40d，月经量明显减少，并最终停经，停用LEF后2个月恢复正常。此外，还有动物实验证实LEF有致畸性（与其活性代谢产物有关），因此育龄期男性和女性患者均需避孕。

LEF长期使用还可引发高血压和体重降低，发生率尚不清楚，故在使用过程中应定期监测血压和体重。对已有高血压的患者，使用要慎重，使用后需调节降血压药。

四、临床使用注意事项

1、适应证与禁忌证：

LEF可用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮等含其他药物治疗无效或对其他药物禁忌的患者。一般来说，LEF使用前应进行结核菌素试验、胸片和抗结核抗体筛查排除结核，并了解患者有无肿瘤家族史和过去史，有无病毒性肝炎和转氨酶增高，以保证用药的安全性；而对于免疫缺陷状态（如AIDS）、未控制的感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不全和骨髓发育不良者等应慎用；白细胞减少症、中性粒细胞减少症和肝肾功能严重损害者禁用；孕妇或尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女禁用；对儿童应用本品的疗效和安全性还没有研究，故年龄<18岁的患者建议不要使用；已有间质性肺炎或肺纤维化病史以及有呼吸器官疾病的患者建议不要使用。

2、剂量与用法：

由于LEF半衰期较长，建议间隔24小时给药1次。正规使用方法是，最初3天给予负荷剂量50mg/d，之后给予维持剂量20mg/d。但鉴于国人体型较小，且为防止一开始使用大剂量带来的不良反应，多选择从小剂量开始服用，如10mg/d，以后根据患者的情况可上调至20mg/d。

五、临床不良反应的防治对策

对于那些有潜在性用药安全隐患或有其他基础疾病的患者来说，使用LEF更应注意下列几方面问题，以便医患各方在用药过程中对可能引发的诸多不良反应能够及时进行分析并采取干预措施，以保障临床用药的安全性。

1、血液系统：

研究显示，先前存在贫血、白细胞减少症和（或）血小板减少症及骨髓功能损害或骨髓抑制的患者，发生血液系统不良反应的风险增高；LEF与甲氨蝶呤联合用药或应用于老年患者时，全血细胞减少的风险可能增加，故在用药过程中监测血细胞数十分重要。在LEF使用前应进行血细胞计数检查，最初的6个月每月检查1次，以后每6～8周检查1次。若与甲氨蝶呤和（或）其它免疫抑制剂联用，应每月检查1次，长期监测。

用药期间如出现白细胞下降，调整剂量或中断服药的原则如下：①若白细胞不低于3.0×10^9/L，继续服药观察。②若白细胞在（2.0～3.0）×10^9/L，减半量服用并观察；继续用药期间，多数患者可以恢复正常；若复查白细胞仍低于3.0×10^9/L，应中断服药。③若白细胞低于2.0×10^9/L，应立即停药，同时可应用利血生等升白细胞药物。此外，用药期间的粒细胞计数应不低于1.5×10^9/L。

2、呼吸系统：

LEF可引起肺炎，其症状有呼吸困难、咳嗽、发热、疲倦、体重减轻和流感等，然后快速进展为急性呼吸窘迫综合征，所以早期的诊断很重要，用药时也必需严格进行肺功能检测，包括X线检查。若出现新的或恶化的肺部症状（咳嗽、呼吸困难），应考虑停药。医生开处方后应加强对患者的用药观察，及时监测其不良反应。

不仅如此，LEF在治疗过程中的任何阶段都可引发间质性肺炎。研究证明，曾有间质性肺炎病史、吸烟、低体重及使用LEF负荷剂量是LEF致间质性肺炎的独立危险因素，故既往有间质性肺炎病史或药物性肺炎病史者应慎用LEF，疑似LEF致间质性肺炎或出现恶化的肺部症状时，应立即检测血药浓度并停药，并按间质性肺炎进行对症处理。

3、肝肾损害：

控制LEF使用剂量可使肝损害发生率降低。在用药前应详细询问患者既往有无肝脏病史，用药期间每月检查1次肝功能。临床试验发现LEF可引起一过性的ALT、AST升高，因此用药前必须检查ALT、AST，并每月或更频繁地监测，至少前6个月应如此，以后每6～8周监测1次。若LEF和甲氨蝶呤联用，ALT、AST及血清清蛋白必须每月监测。

用药期间如出现ALT或AST升高，调整剂量或中断服药的原则如下：①若ALT或AST升高在正常参考值的2倍以内（<80U/L），继续服药观察，2～4周复查。②若ALT或AST升高在正常值的2～3倍（80～120U/L），减半量服用并观察；如果ALT或AST继续升高或仍维持在高水平，应中断服药。③如果ALT或AST升高超过正常参考值的3倍（>120U/L），应立即停药；停药后ALT或AST若恢复正常可继续用药，同时加强护肝治疗及随访，多数患者的ALT或AST不会再次升高。

4、消化系统：

对于消化道症状如腹泻、腹痛、恶心、呕吐、消化不良等比较轻的患者，应多饮温开水或清凉饮料，多食富含维生素的水果和蔬菜，少量多餐。勿空腹服药，应饭后30min服药，可同时应用胃黏膜保护剂，如硫糖铝等。症状严重者，应停用LEF。

5、皮肤系统：

皮肤与（或）黏膜反应会增加出现严重不良反应的风险，因此只要出现皮肤与（或）黏膜反应，如因过敏导致皮疹或皮肤瘙痒，轻者可外用或口服抗过敏药如氯苯那敏和葡萄糖酸钙等，严重者应停用LEF，并用消胆胺8g，3次/d或活性炭50g，4次/d加快LEF的清除，完全清除过程需10d以上，可能会根据临床或实验室数据有所调整。另外，可静脉或口服糖皮质激素，同时注意皮肤护理，避免用手抓挠，保持皮肤清洁，以免感染，还应多进食富含维生素的新鲜水果、蔬菜等。

6、神经系统：

一般情况下，使用LEF后引发的外周神经痛，在停药后即可恢复，有研究显示两者存在因果关系。但某些风湿免疫性疾病自身也会因脉管炎而存在感觉周围神经病变，且与LEF引发的临床症状有几分相似，因此确定上述这种关系应十分慎重。如果确定是因使用LEF引起的，在停药后症状可以逆转。

六、正确联合用药

1、与其他肝毒性药物联用：

LEF和其他肝毒性药物（如甲氨蝶呤、非甾体抗炎药）联用可能增加不良反应；同时也应考虑到即使中断LEF治疗，但未采取消除措施就接着服用这些药物，同样有可能增加不良反应。澳大利亚药物不良反应委员会告诫医师，对于应用LEF的患者同时使用甲氨蝶呤更易产生不良反应。有专业调查机构公布了截止2006年2月LEF与甲氨蝶呤各种用药方法的不良反应谱与相对风险系数（RR），该机构共回收40241例患者的“安全性观察”表，经统计处理发现有超过112种的联合用药方式，其中LEF与甲氨蝶呤联合用药的主要方式共有33种，16066例。通过对不良反应谱的分析发现，联合用药的品种越多，用药方案越复杂，出现不良事件的概率就越多，RR值越大；而少数几种药物的联用，则不会增加不良反应的发生率。如LEF+甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶的RR仅为0.89，LEF+甲氨蝶呤的RR为1.79，而LEF+甲氨蝶呤+金制剂+其他的RR升高到13.15，LEF+甲氨蝶呤+泼尼松+罗非昔布的RR则高达22.31，随着联合用药种类的增加，不良反应的发生率也大大增加。因此，应尽量减少LEF与多种其他肝毒性药物的联用。

2、与其他DMARDs联用：

澳大利亚药物不良反应委员会发现，LEF自2000年上市以来，与194例可疑的药物不良反应有关，其中多数同时使用了甲氨蝶呤，因而LEF与甲氨蝶呤等其他DMARDs联用时，可能会增加不良反应，应注意监测，尤其是肝功能。不过也有研究发现，LEF联合其他DMARDs（含甲氨蝶呤）引起的不良反应发生率与LEF单一治疗相近似。在实际临床治疗中，也常会使用LEF与柳氮磺吡啶和（或）硫酸羟氯喹等其他DMARDs的联合用药方案，其有效性和安全性尚缺乏大规模的临床研究。

3、与英夫利西单抗（类克）联用：

TNF-α抑制剂英夫利西单抗常与甲氨蝶呤联用治疗风湿病，但有时因甲氨蝶呤的不良反应需用LEF替代。研究发现，LEF与英夫利西单抗的联用同样疗效显著，且似乎比甲氨蝶呤与英夫利西单抗的联用更易耐受。国外有研究对70位已接受LEF治疗16周的患者进行为期30周的开放性试验，在继续口服LEF 20mg/d的同时给予英夫利西单抗3mg/kg剂量，在第0,2,6,14与22周各使用一次。其中，19.4%的患者计数28个关节的疾病活动评分（DAS28）明显提高，46.3%的患者中度提高，12人因不良反应停药（17.1%）。结论认为LEF与英夫利西单抗联合用药既不增加毒性也未导致意外的不良反应，病情还可得到显著临床改善，两者联合用药能使大多数患者受益，但应对不良反应进行监测。

4、与白芍总苷（帕夫林）联用：

专业调查机构在国内收集的超过112种联合用药方式中，LEF与白芍总苷联合用药的主要方式共有13种，3531例。值得注意的是，一些传统意义上能减少不良反应的中成药，在此次观察中并未发现有减少不良反应的作用，相反还大幅提高了RR值，显示两者联合用药的风险系数增加。尤其在肝酶升高方面，也显示出了这一特点，结果显示联合用药使肝酶升高的可能性增加了近3倍，因此当两者联合用药时应慎重。

5、与利福平联用：

LEF与多剂量利福平联合用药，LEF代谢产物M1峰浓度较单独使用升高了约40%，随着利福平的使用，M1血浆浓度还可能继续升高，因此当两者联合用药时应慎重，尤其应注意监测肝功能变化。

七、结语

LEF作为一种新型的抗感染与免疫抑制作用的DMARDs，安全性比传统DMARDs高，且联合生物制剂、糖皮质激素或其它免疫抑制剂（如甲氨蝶呤等）可起协同作用，使药物发挥出最大效应。LEF对类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮均有明显疗效，对其他常见风湿免疫病也存在着巨大的应用前景。但另一方面，LEF的不良反应也不容忽视，且其极易波及影响全身众多组织、器官。因此，临床医生在合理利用其良好的疗效为患者治疗的同时，应密切关注LEF在治疗中所引起的各种不良反应，并及时处理，做到安全合理地使用LEF，减少因不良反应造成的危害，避免造成不良后果。