黄烽：再次输注英夫利西单抗引起迟发型过敏反应的原因分析

本文通过分析2例使用英夫利西单抗治疗强直性脊柱炎（AS）的患者停药4年后，再次输注英夫利西单抗后出现迟发型过敏反应的病例资料，旨在于提高风湿科医师对再次输注英夫利西单抗可能引起严重过敏反应的认识。这2例患者（1例男性，1例女性）均确诊强直性脊柱炎，分别在英夫利西单抗治疗4~5年后再次接受英夫利西单抗治疗。1例在治疗后第6天突然出现全身荨麻疹样皮疹，伴瘙痒，随之出现心慌、胸闷、呼吸困难、血压下降等过敏性休克表现，给予肾上腺素、糖皮质激素及对症支持治疗后好转。1例在治疗后第9天出现全身荨麻疹样皮疹，伴瘙痒，给予抗组胺药治疗后好转。由此可见，间隔较长时间再次输注英夫利西单抗后容易出现迟发型过敏反应，可表现为发热、荨麻疹、肌痛、关节疼痛，严重者可有低血压、呼吸困难、喉头水肿及过敏性休克。因此，建议临床对再次应用英夫利西单抗治疗的AS患者密切观察，特别是使用时间间隔较长者。

本文作者为中国人民解放军总医院（301医院）风湿科主任医师、教授黄烽。

正文

近年来，一批新型生物制剂被批准用于治疗AS，英夫利西单抗（类克）是一种人/鼠嵌合的抗TNF-α单克隆抗体，能特异性地与TNF-α高亲和力结合，中和TNF-α的生物学活性。自1998年该药在美国上市后，临床使用中不良反应少或仅有轻微不良反应（约5%），发生严重不良反应则更少[1-2]。英夫利西单抗自2006年在我国上市后，有关其不良反应的报道非常少。现报道2例时隔4~5年后再次使用英夫利西单抗治疗后出现迟发型过敏反应的AS病例，并分析其原因。

一、临床资料

1、病例1：

患者女，42岁，身高160cm，体重67kg。因腰痛10年，于1998年诊断为AS。口服柳氮磺吡啶及间断服用双氯芬酸钠治疗，症状逐渐加重。2004年初在我院参加英夫利西单抗治疗AS药物临床观察，共输注英夫利西单抗3次，剂量300mg/次（0周，2周，6周），疼痛明显缓解后停用所有口服药物，病情稳定，既往无药物及食物过敏史。

2008年6月疼痛再次加重，每晚口服沙利度胺125mg及间断服用双氯芬酸钠（50mg/次，2次/日）治疗半年，疼痛仍未缓解。2008年12月再次入我院后给予英夫利西单抗300mg缓慢静脉输注，输液过程中及输液后24小时患者无不适，注射后第2天患者诉关节疼痛明显减轻。出院后继续每晚服用沙利度胺125mg，未再服用其它药物或接触其它特殊食物及衣物。

患者在输注英夫利西单抗后第6天突然出现全身荨麻疹样皮疹，伴有瘙痒，随之出现心慌、胸闷、呼吸困难。在本单位急诊科急查：脉搏125次/min，血压75/50mmHg，大汗淋漓，全身皮肤潮红，心电图及血气分析正常。立即给予吸氧、半卧位（头低足高位），考虑为过敏性休克，给予肾上腺素皮下注射、地塞米松静脉推注及输注氢化可的松。约30分钟后患者症状缓解，1小时后症状消失。

在使用英夫利西单抗35天后，患者腰痛再次加重，门诊给予皮下注射重组人II型TNF受体—抗体融合蛋白（依那西普）50mg治疗，1次/周，腰痛症状明显缓解。随访2个月，患者未再发生上述过敏反应。

2、病例2：

患者男，46岁，身高170cm，体重63kg。因双膝关节肿痛15年，腰背痛7年，于1997年诊断为AS。间断服用双氯芬酸钠（25mg/次，3次/日）及柳氮磺吡啶（1g/次，2次/日）3年，症状改善不明显，自行停药。2004年在我院参加英夫利西单抗治疗AS药物临床观察，共输注英夫利西单抗3次，剂量300mg/次（0周，2周，6周），疼痛明显缓解，此后病情稳定，未应用药物治疗。

2009年9月因下腰背痛再次加重收入院，既往无食物、药物过敏史。2009年9月15日给予英夫利西单抗300mg缓慢静脉输注，输液过程中及输液后24小时患者无不适，注射后第3天患者诉腰背疼痛明显减轻出院。2009年9月24日患者出现全身荨麻疹样皮疹，伴有明显瘙痒，社区医院考虑与过敏有关，给予抗组胺药治疗后皮疹消退。

2009年9月28日再次入院行第2次英夫利西单抗300mg输注治疗，10分钟后患者出现全身散在红色皮疹，伴有瘙痒，继之出现口舌肿胀、麻木，听力障碍及呼吸困难，测血压135/90mmHg，心率120次/min，立即停止输注英夫利西单抗，给予吸氧，地塞米松5mg静脉推注，30分钟后听力障碍、呼吸困难消失，3小时后皮疹全部消失。随访3个月，患者未再出现上述过敏反应。

二、讨论

以英夫利西单抗、infliximab 、再次输注反应、迟发型过敏反应为关键词检索国内外医学文献数据库，至本文撰写时为止，有5位学者报道间隔1~2年后再次应用英夫利西单抗后出现迟发型过敏反应共22例，其中有详细病例资料4例，全部为国外报道[3-7]。而国内由于英夫利西单抗应用时间较短，目前尚无此方面报道。如加上本文报道的2例，则总共24例。在这24例中，用于治疗克罗恩病19例，类风湿性关节炎3例，强直性脊柱炎2例。

这些迟发型过敏反应主要发生在再次输注英夫利西单抗治疗后的3~12天，主要症状包括皮疹（17例）、肌痛（12例）、关节痛（10例）、发热（8例）、瘙痒（8例）、呼吸困难（4例）、吞咽困难（3例）、心悸（3例）、血压下降（2例）、听力障碍（1例）。在医院门诊、住院接受抗组胺药和（或）糖皮质激素和（或）肾上腺素治疗的共21例（87.5%），治疗后均完全康复，无1例死亡或出现严重并发症。24例患者中有13例（54.2%）行HACA（人抗—嵌合抗体）检测，均为高滴度阳性（100%），而HACA滴定阳性的患者在接受其它诊断性或治疗性单克隆抗体时可出现过敏反应。

英夫利西单抗是人/鼠嵌合的抗TNF-α IgG1κ同型链单克隆抗体（75%为人源化，25%为鼠源化），它与巨噬细胞和T细胞膜表面的TNF-α高亲和结合，通过激活经典的补体激活途径和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用导致细胞溶解，从而使TNF-α丧失生物活性。此外，英夫利西单抗还可与可溶性TNF-α结合，抑制TNF-α与其受体相互作用，从而抑制炎症的发生[8]。

英夫利西单抗最常见的不良反应为输注相关反应，包括头痛、恶心、潮热、皮疹，患者一般对这类不良反应的耐受性较好。其它不良反应包括血清病样反应、狼疮样综合征、严重感染、恶性肿瘤等。

英夫利西单抗所引起的输注反应可分为急性输注反应和再次给药后反应两种，急性输注反应为在输注期间或输注24小时内发生的基于免疫性或非免疫性的不良事件，再次输注反应为间隔较长一段时间再次输注后发生于输注后1~14天以内的不良事件。大多数过敏反应包括荨麻疹、肌痛、关节痛、呼吸困难、血压下降，严重的过敏反应或过敏样反应包括喉头水肿、重度支气管痉挛甚至过敏性休克在输注英夫利西单抗后非常少见[4]。

相对于急性输注反应，再次输注反应的发生率较低。文献报道，再次输注英夫利西单抗出现迟发型过敏反应的比例在2~25%[2-3]。但至目前为止，未见有关AS患者间隔一段时间后再次接受英夫利西单抗治疗后出现迟发型过敏反应的报道。Baraliakos等[9]报道，42例AS患者间隔1年以上再次应用英夫利西单抗治疗，无1例患者出现再次输注反应。本文报道的2例均是2004年在我院参加英夫利西单抗治疗AS短期临床观察的患者，治疗过程中未发生任何不良反应[10]，而在间隔4年和5年之后分别于应用英夫利西单抗后第6天和第9天出现迟发型过敏反应，推测既往接受英夫利西单抗治疗是再次输注出现迟发型过敏反应的一个危险因素。

至今尚不清楚是何种类型免疫反应引发如此严重的过敏反应，目前推测这种过敏反应与患者体内产生抗英夫利西单抗的抗体HACA有关，而这种HACA可见超过10%的应用过英夫利西单抗的病例，通常为低至高滴度IgM和IgG，且与药物的半衰期缩短、输注反应增多及治疗反应的持续时间缩短有关，这些患者血清中不能检测到英夫利西单抗的浓度或浓度很低[11]。有研究指出，同时使用免疫抑制剂或皮质类固醇药物可减少HACA的产生，而那些产生HACA的患者则更易出现严重输注反应[12]。然而也有学者指出，英夫利西单抗疗效降低和出现严重输注反应不一定与HACA的产生有关[13]。本文与以往文献报道的24例患者中有13例（54.2%）行HACA检测，均为高滴度阳性（100%），其中3例同时持续口服免疫抑制剂治疗（甲氨蝶呤2例，硫唑嘌呤1例），因而不能排除出现过敏反应与HACA有关，而同时联合使用免疫抑制剂是否一定能抑制HACA的产生尚不能肯定。由于未能检测患者血清中HACA滴度，故不能认为本文报道的2例患者发生严重过敏反应与产生抗英夫利西单抗的抗体HACA有关。

目前对出现迟发型过敏反应的患者能否再次接受英夫利西单抗治疗仍有争议，但对那些曾出现严重迟发型过敏反应的患者则不推荐使用[14]。本文报道的病例2在出现迟发型过敏性皮疹后继续应用时出现严重过敏反应。此外，由于迟发型过敏反应可能与存在高滴度的HACA有关，故会显著影响英夫利西单抗的疗效，因此认为一旦出现迟发型过敏反应，则不推荐再次应用。

综上所述，曾接受过英夫利西单抗输注治疗是再次接受其输注治疗的一个危险因素，尤其是应用间隔在20周以上的患者，间隔时问越长，发生再次输注反应的可能性就越大[5]。有学者建议，隔3~4个月应用一次英夫利西单抗以预防出现迟发型过敏反应，而欧盟也推荐将此作为英夫利西单抗治疗的常规方案[4]。因此我们强烈建议，对既往进行过英夫利西单抗输注治疗的患者，再次应用时一定要仔细监测，特别是应用间隔时间较长的患者，同时要告知患者可能出现不良反应，在出现严重过敏反应时应及时就诊，并给予适当处置。

附图：英夫利西单抗输注反应的症状及应急处理

参考文献：

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