依那西普逐步减量疗法对活动性强直性脊柱炎疗效的维持

强直性脊柱炎（AS）是一种慢性炎性自身免疫性疾病，好发于青壮年男性，主要累积脊柱、骶髂关节及外周关节[1]。典型病变为脊柱韧带骨赘形成，甚至呈竹节样改变，累及髋关节者可出现关节间隙狭窄、融合强直，最终导致关节畸形、功能丧失，是青壮年劳动力下降和致残的重要原因。AS病程可大体分为3个阶段[2]：急性炎症期、侵蚀性骨质破坏期、骨质增生性修复（韧带骨赘形成）期。其中，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在急性炎症期起关键作用。大量研究显示，TNF-α抑制剂对缓解成人AS和幼年特发性关节炎患者的急性炎症、改善关节功能具有显著而确切的疗效，被认为是生物型改善病情药物（Bio-DMARDs）[3-4]。

TNF-α抑制剂起效迅速，多数活动性AS患者在足量治疗12周内关节症状和功能可获得显著改善。AS患者对TNF-α抑制剂的治疗反应也与其自身炎症水平有关[5]，症状越严重、客观炎症指标越高（如高血清CRP或者ESR水平，MRI显示骶髂关节骨髓水肿）的患者应用TNF-α抑制剂治疗的效果越好。最近的研究[5]显示，TNF-α抑制剂是否可以阻止或延缓AS骨结构的破坏和骨赘形成尚没有定论，因此对处于疾病缓解期和低疾病活动度的AS患者，是否需要长期足量使用TNF-α抑制剂是临床医生们需要深入研究的。鉴于TNF-α抑制剂昂贵的价格、长期使用可能存在的感染和肿瘤等风险，完全停药又有相当高的复发率等问题，探索合适的维持治疗方案是目前的研究热点。本研究对足量使用融合蛋白类TNF-α抑制剂（依那西普）治疗活动性AS患者，病情缓解后逐渐减量是否能维持疗效进行了初步探讨。

本研究旨在评估为期48周的依那西普剂量递减疗法对活动性AS疗效的维持，将52例活动性AS患者纳入研究，其中47例完成48周疗效观察。患者均接受50mg/周依那西普皮下注射治疗，12周后改为每2周注射50mg，24周后改为每2周注射25mg并维持24周。记录0、12、24和48周患者的各项炎症和功能评价指标，如血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、Bath-AS疾病活动指数（BASDAI）、Bath-AS功能指数（BASFI）、Bath-AS测量指数（BASMI）和AS疾病活动度评分（ASDAS）。本研究结果显示：47例活动性AS患者的ESR、CRP水平和BASDAI、BASFI、BASMI、ASDAS评分在治疗12周后比治疗前明显改善（P<0.05）。随着依那西普剂量逐渐减少，患者在随后的36周中仍然表现出良好的ASAS40应答率（87.2%，41/47）。在随访过程无严重不良事件发生。本研究得出结论：依那西普可有效缓解活动性AS的炎症、疾病活动度和关节功能情况。在患者达到低疾病活动状态后，逐渐减少依那西普注射剂量仍然可以使大部分患者保持病情稳定。足量依那西普治疗后逐渐减量的方法对于活动性AS不失为一种有效、经济和安全的治疗策略。

一、研究对象

收集我院2014年10月至2015年12月收治的接受依那西普治疗的活动性AS患者52例。

1、纳入标准：

所有入选患者同时满足以下要求：

①符合1984年修订的AS纽约分类标准；

②Bath-AS疾病活动指数（BASDAI）评分4分；

③经2种非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗4周症状无明显缓解者；

④之前未接受过糖皮质激素和TNF-α抑制剂治疗的患者。

2、排除标准：

①完全或部分脊柱强直患者；

②现患或既往有活动性结核病史；艾滋病、乙型和丙型肝炎、急性或慢性活动性感染；伴有严重的心、肝、肾功能不全；糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、消化性溃疡以及神经系统的脱髓鞘病变；合并恶性肿瘤或有恶性肿瘤病史者。

以上所有临床资料的采集均获得患者的知情同意。

二、研究方法

1、药物治疗：

依那西普皮下注射50mg/周，治疗12周后改为50mg每2周1次，继续治疗12周，再减为每2周注射25mg直至48周随访期结束。整个疗效观察过程中，患者同时口服本次治疗开始前的非甾体消炎药。

2、观察指标：

分别评估患者0周（即基线水平）、12周、24周和48周的Bath-AS疾病活动指数（BASDAI）、Bath-AS功能指数（BASFI）、Bath-AS测量指数（BASMI）和AS疾病活动度评分（ASDAS）。

3、疗效判定指标：

①每次随访均复查红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、肝肾功能、血常规、尿常规等实验室指标并记录，第48~52周期间复查胸部X线光片；

②根据AS疗效评价标准（ASAS）判定疗效，分别为：

ASAS20（患者整体评价分数、疼痛分数、功能分数、炎症分数，以上4项中至少有3项改善≥20%且≥1个单位，其余1项没有加重≥20%且≥1个单位）；

ASAS40（患者整体评价分数、疼痛分数、功能分数、炎症分数，以上4项中至少有3项改善≥40%且≥2个单位，其余1项没有加重）；

ASAS5/6（患者整体评价分数、疼痛分数、功能分数、炎症分数、CRP、脊柱活动度，以上6项中至少有5项改善≥20%）。

③ASDAS计算方法：

ASDAS=0.12×总的背痛情况+0.06×晨僵持续时间+0.11×患者总体评价+0.07×外周关节疼痛/肿胀+0.58×Ln(CRP+1)。

4、记录不良事件：

记录治疗过程中出现的各种不良事件。

5、统计学方法：

采用SPSS22.0统计软件进行数据分析。计量资料以x̅±s表示，计数资料以百分比表示。用重复测量资料的方差分析比较患者治疗前后各指标之间的变化。P<0.05认为差异具有统计学意义。

三、结果

1、基本情况：

52例活动性AS患者中，共47例完成48周的观察，其中男40例，女7例，平均年龄（30.5±10.2）岁，平均病程（4.1±3.8）年。其中人类白细胞抗原（HLA-B27）阳性37例（占78.7%）。另5例患者因效果欠佳，分别在治疗4~24周期间终止依那西普治疗。

2、疗效评估：

在接受足量依那西普治疗12周后，患者血沉（ESR）较基线水平明显下降，由（39.2±8.1）mm/h下降为（16.3±4.9）mm/h；C反应蛋白（CRP）也较基线水平明显下降，由（18.3±4.9）mg/d下降为（3.8±1.2）mg/d。在随后的依那西普逐渐减量治疗过程中，ESR和CRP一直维持在较低水平，详见表1。

患者各项AS活动性和功能评估指标，包括BASDAI、BASFI、BASMI和ASDAS评分，也在治疗12周后得到显著改善。而随着依那西普剂量的逐渐减少，患者的病情在48周的治疗期间仍可基本保持稳定，详见表2、图1。

患者在接受12周足量依那西普治疗后，表现出良好的ASAS20、ASAS40和ASAS5/6应答率。在逐步减少依那西普剂量后，仍然可以维持较高的ASAS20、ASAS40和ASAS5/6应答率，详见表3。

3、影像学改善情况：

8例患者在治疗12周后复查骶髂关节和（或）髋关节MRI，骨髓炎症情况得到不同程度改善。以下为一典型病例在治疗前后的MRI影像学对比，详见图2。

4、不良事件：

整个疗程未出现严重不良事件。2例患者出现注射部位皮疹，1例治疗过程中合并虹膜炎，1例出现轻度肝功能异常者（<2倍正常值上限），给予抗过敏或护肝药治疗后均恢复，未中断依那西普的使用。2例患者治疗期间出现上呼吸道感染，停用依那西普1周，对症处理好转后继续依那西普治疗并完成48周疗程。

四、讨论

AS是一种免疫相关的慢性炎症性疾病，TNF-α在其炎症发生发展中起关键作用。随着TNF-α抑制剂的应用，AS患者的关节炎症、功能状态、生活质量和整体预后都有了极大改善。TNF-α抑制剂是目前EULAR/ACR/ASAS等组织在AS治疗指南中推荐使用的唯一一类生物制剂，但因其昂贵的价格，患者的治疗费用显著提高，大大增加了家庭和社会的经济负担，长期使用也有潜在感染和肿瘤的风险，而AS患者完全停用TNF-α抑制剂又有相当高的疾病复发率[6]，因此在活动性AS患者的病情缓解或达到低疾病活动度以后，采取怎样的治疗方案，既可以维持疗效、减少药物副作用，又能减轻患者家庭和社会的经济负担，是目前各国学者共同关注的问题[7-11]。然而具体应该在病情稳定多长时间后开始减量，每次减多少，最低维持剂量和用药间隔等问题，目前尚没有统一的方案。

本研究选取52例活动性AS患者，共47例（90.4%，47/52）完成了经足量依那西普治疗病情缓解后，逐渐减少药物剂量以观察其对疗效的影响，并对TNF-α抑制剂的减量维持方案做了初步探讨，为期48周。结果显示，在完成12周足量依那西普治疗后，活动性AS患者的炎症指标、疾病活动度、关节功能和影像学中急性骨髓水肿等情况均有显著改善，并表现出良好的ASAS20、ASAS40和ASAS5/6应答率。这与既往的研究结果一致，再次证实TNF-α抑制剂是一种迅速起效、疗效显著的生物制剂[5]。在病情得到控制后，尝试减少药物剂量甚至停药，作为风湿专科医生，最担心的问题就是疾病的复发。本次回顾性观察研究显示，逐渐较少依那西普剂量，每12周减少50%，大部分患者仍然能维持病情稳定和良好的治疗反应率。在为期48周的观察期中，患者整体治疗费用减少约50%，且未出现严重的不良反应。这一结果提示TNF-α抑制剂逐渐减量是一种确实可行的维持治疗方案。

AS患者大部分对依那西普表现出良好的应答反应，但仍有部分患者效果欠佳，或减量过程出现病情反复。因本研究样本量所限，不能进一步明确疗效欠佳或容易复发的患者特点。ARENDS等[12]一项为期3年的前瞻性研究显示，发病年龄轻、男性、ASDAS评分指数高、高水平ESR和CRP、合并外周关节炎等是治疗效果良好且需持续使用TNF-α抑制剂的预测因素。对于复发的患者，再次使用TNF-α抑制剂或者加大剂量仍然有效[13]。因此，在TNF-α抑制剂逐渐减量的过程中应严密监测患者炎症活动情况，尤其是具有复发预测因素的患者，根据患者具体情况随时调整治疗方案以维持病情稳定。

五、小结

AS是一种严重影响患者关节功能和生活质量的慢性炎症性疾病，本项目是一项回顾性观察研究，对TNF-α抑制剂治疗活动性AS的减停药方案进行了初步探讨。结果认为在疾病活动期给予足量TNF-α抑制剂干预可迅速缓解病情，改善关节功能。在AS患者达到疾病缓解或低疾病活动度后，逐渐减少药物剂量和延长给药间隔对大部分患者仍可维持疗效，不失为一种有效、安全、经济的治疗策略。然而，未来仍需要大样本多中心的双盲随机对照研究来明确TNF-α抑制剂对疾病缓解或疾病活动度的AS患者的最佳维持治疗方案。

本文作者为中山大学附属第一医院风湿免疫科叶玉津、王翠翠、邱茜、梁柳琴。

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