托法替布致幼年特发性关节炎（JIA）患儿肝损伤1例报告

1例11岁男性患儿因幼年特发性关节炎（JIA）控制不佳，在甲氨蝶呤口服10mg、1次/周治疗基础上联用托法替布7.5mg口服、1次/日，症状缓解。联用托法替布前患儿肝功能正常，两药联用2个月余，实验室检查示谷丙转氨酶（ALT）178U/L、谷草转氨酶（AST）78U/L，因无临床症状，未予干预。继续用药1个月后，谷丙转氨酶586U/L、谷草转氨酶170U/L，排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等原因后，考虑为药物性肝损伤（DILI）。停用甲氨蝶呤，加用托珠单抗，并给予还原型谷胱甘肽、异甘草酸镁治疗，11天后患儿肝功能检查示谷丙转氨酶512U/L、谷草转氨酶194U/L。又停用托法替布，3天后谷丙转氨酶150U/L、谷草转氨酶41U/L，考虑肝损伤为托法替布所致。继续护肝治疗1周，患儿谷丙转氨酶41U/L、谷草转氨酶35U/L。

正文

患儿男，11岁，因间断双髋关节疼痛9年，诊断幼年特发性关节炎（JIA）近1年，发现肝功能异常1个月余，关节疼痛复现9天，于2021年7月入住中南大学湘雅医院（我院）儿科。患儿2020年9月曾在我院诊断为幼年特发性关节炎，给予甲氨蝶呤10mg口服、1次/周，疼痛明显缓解。服药半年后再次出现双髋关节间断疼痛且右侧明显，考虑关节炎控制不佳，加用托法替布7.5mg口服、1次/日，疼痛缓解。

两药联用前患儿查谷丙转氨酶（ALT）25U/L、谷草转氨酶（AST）37U/L，肝酶正常。治疗2个月余，在当地医院复查肝功能示谷丙转氨酶178U/L、谷草转氨酶78U/L，因无临床症状，未予干预。9天前患儿下肢关节疼痛且右侧明显，跛行。2天前（两药联用3个月余）在当地医院检查肝功能示谷丙转氨酶586U/L、谷草转氨酶170U/L。为进一步诊治，来我院就诊，以幼年特发性关节炎、肝功能异常收治入院。

既往史及家族史：患儿2011年被诊断为轻型α型地中海贫血，血红蛋白略低（100~130g/L），未予药物治疗；既往无肝病史，无病毒性肝炎接触史；家族史无特殊，无药物、食物过敏史。

入院查体：体温36.6°C、心率78次/分钟、呼吸20次/分钟、血压108/68mmHg、体重22.8kg；慢性病容，皮肤、巩膜无黄染，无明显皮疹，双侧颈部可扪及1~2粒黄豆大小淋巴结；心肺腹查体无异常；右下肢轻微跛行且4字试验阳性，余无异常。

实验室检查：血白细胞9.9×10⁹/L、血小板378×10⁹/L、中性粒细胞5.8×10⁹/L、红细胞5.3×10¹²/L、血红蛋白113g/L；谷丙转氨酶506U/L、谷草转氨酶178U/L、总胆红素8.6μmol/L、直接胆红素2.7μmol/L、白蛋白43.3g/L、总胆汁酸7.8μmol/L；病毒性肝炎血清学、自身抗体检查结果均为阴性。

诊断：入院诊断为幼年特发性关节炎（JIA），药物性肝损伤（DILI）。

治疗：给予托珠单抗160mg静脉滴注、1次/4周，还原型谷胱甘肽1.0g静脉滴注、1次/日，异甘草酸镁40mg静脉滴注、1次/日，经验性停用甲氨蝶呤，继续使用托法替布；第3天患儿无关节肿痛，步态如常；第5天（距最后一次应用甲氨蝶呤11天后），复查肝功能示谷丙转氨酶512U/L、谷草转氨酶194U/L；第6天停用托法替布；第9天患儿肝功能检查示谷丙转氨酶150U/L、谷草转氨酶41U/L；转回当地医院治疗，继续给予还原型谷胱甘肽、异甘草酸镁护肝，托珠单抗依疗程给药，1周后复查患儿谷丙转氨酶41U/L、谷草转氨酶35U/L。

讨论

本例患儿因幼年特发性关节炎给予甲氨蝶呤治疗，半年后因关节炎症状复发联用托法替布。联用前患儿肝功能正常，2个月后发现谷丙转氨酶178U/L、谷草转氨酶78U/L，继续用药1个月后谷丙转氨酶、谷草转氨酶继续升高。患儿无病毒性肝炎家族史及接触史，病毒性肝炎血清学、自身抗体检查排除病毒性肝炎和自身免疫性肝病。结合患儿用药史，考虑为药物性肝损伤。停用甲氨蝶呤11天，患儿肝功能未好转；而停用托法替布，3天后肝功能明显好转。根据我国《药物性肝损伤诊治指南》[1]推荐的“RUCAM评分系统”对托法替布与肝损伤因果关系进行综合评估，评分结果为8分（很可能）。

托法替布是选择性小分子Janus激酶抑制剂，通过抑制Janus激酶，阻断其介导的一系列细胞因子信号通路，减少多种细胞因子的生成与释放，从而抑制异常免疫信号的传导[2]。托法替布最早于2012年被美国食品药品管理局（FDA）批准上市，成为治疗成人中至重度活动性类风湿性关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎的二线药物；2020年美国FDA批准其用于2岁以上儿童和青少年活动性多关节病的幼年特发性关节炎。

托法替布主要经肝脏细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢，引起肝损伤可能与代谢产生的毒性或免疫原性中间产物有关[3]。托法替布通常仅导致肝酶升高，且无明显的剂量相关性[4]，与经CYP3A4代谢或影响该酶活性的药物联用可能加重肝损伤。Fleischmann等[5]纳入1146例患者进行的一项3b/4期、双盲、头对头、随机对照试验发现，与托法替布单药治疗相比较，托法替布联合甲氨蝶呤组、托法替布联合阿达木单抗组患者肝酶升高的发生率更高：谷丙转氨酶≥1×参考值上限的3组发生率分别为29%、44%、47%，谷草转氨酶≥3×参考值上限的3组发生率分别为2%、8%、7%。

2017年托法替布在我国上市，主要用于治疗对甲氨蝶呤反应不佳或不能耐受的中度至严重活动性类风湿性关节炎成年患者，暂未批准用于儿童，因而本例患儿存在超说明书用药。美国FDA批准托法替布应用于儿童幼年特发性关节炎主要基于两项大型临床试验数据：一项为纳入26名幼年特发性关节炎患者的国际多中心I期临床试验[6]，托法替布与甲氨蝶呤联合治疗5天，未发现肝酶升高病例；另一项为纳入225例儿童关节炎患者的国际多中心III期临床试验[7]，报告了肝酶升高不良反应，托法替布单药治疗的谷丙转氨酶≥3×参考值上限的发生率为2.2%，谷草转氨酶≥3×参考值上限的发生率为1.8%。

根据我国《药物性肝损伤诊治指南》[1]，应用可能导致肝损伤的药物时，在用药期间，特别是用药的前3个月，应加强生化指标监测，及时发现肝损伤并给予合理的治疗。基本治疗原则是：①及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；②应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；③根据肝损伤的临床类型选用适当的药物治疗；④急性或亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。

本例患儿使用甲氨蝶呤联合托法替布治疗幼年特发性关节炎时出现肝酶显著升高，予以停药和护肝治疗后肝酶降至正常，未发生严重后果。但鉴于目前托法替布在儿童中应用的临床数据有限，用药应谨慎；如不得不使用，应给予儿童更严密的治疗药物监测。

本文作者为中南大学湘雅医院药学部熊亚群、罗平，贵航贵阳医院药剂科周仕海，湘雅常德医院药剂科肖幸华，所有作者均声明不存在利益冲突。

参考文献：

[1] 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组. 药物性肝损伤诊治指南[J]. 中华肝脏病杂志, 2015, 23(11): 810-820. The Study of Drug Induced Liver Disease of Chinese Medical Association. Diagnosis and treatment guideline on drug-induced liver injury[J]. Chin J Hepatol, 2015, 23(11): 810-820.

[2] 周仕海, 熊亚群, 陈雅, 等. 托法替尼在儿童风湿性疾病中的研究进展[J]. 中国当代儿科杂志, 2022, 24(4): 447-453. Zhou SH, Xiong YQ, Chen Y, et al. Recent research on tofacitinib in the treatment of pediatric rheumatic diseases[J]. Chin J Contemp Pediatr, 2022, 24(4): 447-453.

[3] Migita K, Izumi Y, Jiuchi Y, et al. Effects of Janus kinase inhibitor tofacitinib on circulating serum amyloid A and interleukin-6 during treatment for rheumatoid arthritis[J]. Clin Exp Immunol, 2014, 175(2): 208-214.

[4] Tanaka Y, Suzuki M, Nakamura H, et al. Phase II study of tofacitinib (CP-690, 550) combined with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate[J]. Arthritis Care Res (Hoboken), 2011, 63(8): 1150-1158.

[5] Fleischmann R, Mysler E, Hall S, et al. Efficacy and safety of tofacitinib monotherapy, tofacitinib with methotrexate, and adalimumab with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis (ORAL Strategy): a phase 3b/4, double-blind, head-to-head, randomised controlled trial[J]. Lancet, 2017, 390(10093): 457-468.

[6] Ruperto N, Brunner HI, Zuber Z, et al. Pharmacokinetic and safety profile of tofacitinib in children with polyarticular course juvenile idiopathic arthritis: results of a phase 1, open-label, multicenter study[J]. Pediatr Rheumatol Online J, 2017, 15(1): 86.

[7] Ruperto N, Synoverska O, Ting T, et al. Tofacitinib for the treatment of polyarticular course juvenile idiopathic arthritis: results of a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled withdrawal study[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2020, 79(Suppl 1): 180.2-181.