生物制剂在妊娠期及哺乳期风湿免疫病患者中的应用

风湿免疫性疾病是一类相对常见的疾病，包括类风湿性关节炎、血清阴性脊柱关节病、系统性红斑狼疮、硬皮病、干燥综合征等，而育龄期女性是风湿免疫性疾病的高发人群。由于妊娠和分娩均可影响风湿免疫性疾病的活动和发展，因此，以往风湿科和产科医师通常建议该类患者应尽量避免妊娠和分娩。但随着社会发展，以往对育龄期风湿免疫性疾病患者禁止妊娠的建议，已不能适应现代医学的治疗理念，改善患者生活质量，包括妊娠和分娩，是风湿科及产科医师目前亟待解决的重要问题。

生物制剂是近年来在临床使用的一种基于基因工程的新型治疗药物，作为近年来对风湿免疫性疾病的新兴治疗手段，因其疗效确切、不良反应小，为患者的疾病缓解和控制都产生了里程碑式的影响。其中，依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、利妥昔单抗等，广泛应用于风湿免疫性疾病的治疗，具有广阔的应用前景。但这类药物对风湿免疫性疾病的育龄妇女在妊娠期及哺乳期的影响，尚缺乏大样本量的双盲、随机对照试验，目前这方面的研究多源自病例报告或不良反应报告。因此，笔者拟就目前国内常用的治疗风湿免疫性疾病的生物制剂，如依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、利妥昔单抗等，在妊娠期及哺乳期风湿免疫性疾病患者中的应用及其对胎儿的影响，综述如下。

一、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是一个多效细胞因子。目前研究表明，TNF-α除在免疫介导的炎症反应中发挥关键性作用外，在宿主防御机制及调节和维护妊娠方面，也起到重要作用。Martin等[1]研究表明，TNF-α基因敲除小鼠暴露于致畸性物质时，表现出更高比例的出生畸形，这提示TNF-α在胎儿受到致畸因素影响时可起到保护作用。TNF-α抑制剂是目前常用的一大类生物制剂，目前临床研究较多的包括依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗等，其中依那西普是可溶性的人TNF受体—抗体融合蛋白，英夫利昔单抗和阿达木单抗均是TNF-α的单克隆抗体，不同的是阿达木单抗为全人源化，而英夫利昔单抗是人鼠嵌合体。这类药物目前主要用于活动性类风湿性关节炎、活动性强直性脊柱炎、银屑病及克罗恩病的二线治疗。

美国食品和药物管理局（FDA）对于上述药物的妊娠分级均为B级，即在动物繁殖研究中（尚未进行人体对照研究），未见药物对胎儿的不良影响，或在动物繁殖性研究中发现药物有不良反应，但这并未在设有对照组、妊娠前3个月妇女中得到证实，亦未发现其后6个月具有危害性的证据。

妊娠期是否需继续使用TNF-α抑制剂，或在决定妊娠时是否需停用TNF-α抑制剂，迄今尚未统一。Hazes等[2]研究发现，TNF-α抑制剂的IgG1抗体并不能在妊娠早期，即妊娠前3个月通过胎盘屏障而对胎儿产生影响。目前亦有少量关于使用TNF-α抑制剂治疗的风湿免疫性疾病孕妇分娩VACTERL联合畸形儿或部分VACTERL联合畸形儿的报道[3-5]，而这种先天畸形与TNF-α抑制剂的使用是否存在必然因果关系，尚未阐明。VACTERL是一种特殊的、多重的先天性出生缺陷，包括脊柱畸形、先天性肛门闭锁、先天性心脏病、气管食管瘘、肾脏异常、肢体异常等。Carter等[3]报道，1例妊娠期使用依那西普治疗银屑病关节炎孕妇，其分娩婴儿出现VATER联合畸形，并认为与妊娠期使用依那西普有关。而Crijns等[4]的一项回顾性分析显示，使用TNF-α抑制剂的孕妇和正常人群分娩VACTERL联合畸形患儿几率，除肢体畸形比较，差异有统计学意义外（P<0.05），其他出生缺陷比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2009年FDA的一项关于TNF-α抑制剂安全性的研究数据表明[5]，1999~2005年间，FDA数据库中关于使用TNF-α抑制剂的超过120000例不良事件中，41例婴儿共计发生61种出生缺陷，其中22例（53.66%）为依那西普暴露，19例（46.34%）为英夫利昔单抗暴露，但尚无阿达木单抗暴露的报道。这41例婴儿中，13例（31.71%）发现超过1种以上出生缺陷，而其中仅7例符合VACTERL联合畸形的诊断，且最终仅1例确诊为VACTERL联合畸形。此外，这41例婴儿中，24例（58.54%）婴儿母亲否认在妊娠期间使用任何其他可能致畸的药物。该研究提示，孕期使用TNF-α抑制剂可能存在风险，建议妊娠前停用TNF-α抑制剂至少12周。

2010年欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）的推荐指南认为，克罗恩病患者在孕期继续使用TNF-α抑制剂，可使患者在用药风险之外获益更大[6]。有研究表明，依那西普可在母乳中被检测到，英夫利昔单抗可于哺乳期以不易察觉的剂量在母乳中出现[7]，但尚无证据显示阿达木单抗对母乳中的影响[8]。虽另有研究表明，TNF-α抑制剂可能在婴儿胃、肠道中被分解，但仍不建议风湿免疫性疾病患者在哺乳期使用TNF-α抑制剂[9]。

二、利妥昔单抗

利妥昔单抗是抗CD20的一种人鼠嵌合体的单克隆抗体，以表达CD20抗原的前B细胞为靶细胞，除用于恶性淋巴瘤治疗外，临床也用于重症系统性红斑狼疮、对TNF-α抑制剂无效的类风湿性关节炎、干燥综合征等。FDA对利妥昔单抗的妊娠分级为C级，即动物研究显示，利妥昔单抗对胎儿具有危害性（致畸或胚胎死亡等），但尚无设有对照组的妊娠妇女相关研究，或尚未对妊娠妇女及动物进行研究。该类药物仅在权衡其对孕妇的益处大于对胎儿危害之后，方可使用。目前，利妥昔单抗对妊娠相关证据，仅见于零星的病例报告。

Ojeda-Uribe[10]等报道，2例分别在妊娠前9周和妊娠第2周及第4周使用利妥昔单抗治疗血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和活动性类风湿性关节炎患者，前者在孕龄为39孕周时经阴道分娩一体重为3.0kg婴儿，后者在孕龄为38孕周时剖宫产一体重为3.1kg婴儿，两者出生后5分钟、10分钟的Apgar评分均为10分。Chakravarty[11]等进行的关于母亲暴露于利妥昔单抗的妊娠结局分析或许更有意义，这是一项基于利妥昔单抗全球不良事件的分析，该研究共纳入231例利妥昔单抗暴露的孕妇，包括恶性淋巴瘤、自身免疫性血小板减少及其他自身免疫性疾病。其中153例孕妇有明确妊娠结局，即90例婴儿顺利出生，22例早产（1例于产后6周死亡），11例出现血液系统异常（但无相应的感染报道），4例出现感染（包括发热、支气管炎、巨细胞病毒感染和绒毛膜羊膜炎），2例出现出生缺陷，1例为双胞胎中的1人出现畸形足，1例为心血管畸形。此外，还有33例孕妇在妊娠第一阶段（妊娠前3个月）自然流产，1例孕妇死于妊娠前即患有的特发性血小板减少性紫癜（ITP）。该研究提示，虽在利妥昔单抗暴露的婴儿中，先天性畸形和新生儿感染几率不高，但仍建议在使用利妥昔单抗后至少12个月内避免妊娠的发生。此外，利妥昔单抗作为IgG结构的单抗，可通过乳汁分泌，在母乳中被检测到，因此，利妥昔单抗在哺乳期的安全性尚待进一步研究证实[12]。

三、阿巴西普

阿巴西普（abatacept）是一种针对活化的T细胞共刺激因子，能选择性阻断CD28与B7的信号传导通路，导致T细胞免疫失能的融合免疫球蛋白。FDA对该药物的妊娠分级为C级。Pham等[13]的一项关于阿巴西普治疗风湿免疫性疾病（包括类风湿性关节炎、脊柱关节病、幼年特发性关节炎和包括系统性红斑狼疮在内的其他弥漫性结缔组织病）的安全性研究显示，10例发生阿巴西普暴露的孕妇中，4例自然流产，3例行人工终止妊娠术，3例妊娠结局不明；另1例有阿巴西普暴露史的男子，其子代健康。Ojeda-Uribe[10]等报道，1例阿巴西普暴露的孕妇，在确定妊娠后停用阿巴西普，后经阴道分娩一足月、健康婴儿；随访3.5年显示，子代发育无异常。该研究建议，基于FDA对阿巴西普的妊娠分级为C级，故强烈建议在整个使用阿巴西普治疗过程及疗程结束后12个月内均需严格避孕。目前，因缺乏阿巴西普在母乳中分泌的相关研究数据，故在哺乳期不建议使用阿巴西普治疗。

四、妥珠单抗

妥珠单抗（tocilizumab）是首个白细胞介素-6（IL-6）受体抑制剂，用于对其他改善病情的抗风湿药物（DMARDs）无效或对TNF-α抑制剂反应不佳者。FDA对妥珠单抗的妊娠分级为C级。美国风湿病协会（ACR）于2010年的年会报道，33例妥珠单抗暴露的孕妇，其中患类风湿性关节炎为32例，这33例孕妇中13例（39.39%）行人工终止妊娠术，7例（21.21%）自然流产，11例（33.33%）顺利产下10名健康婴儿，另1名婴儿在出生后3天死于急性呼吸窘迫综合征（ARDS），另2例（6.06%）妊娠结局不明[14]。鉴于目前FDA的妊娠分级及缺乏关于妥珠单抗在妊娠期和哺乳期应用的相关报道，建议风湿免疫性疾病患者在使用妥珠单抗治疗期间及其后12个月内应严格避孕。同时风湿免疫性疾病患者在哺乳期，也不建议选择妥珠单抗治疗。

五、阿那白滞素

阿那白滞素（anakinra）是通过基因重组技术获得的人IL-1受体抑制剂，目前被推荐用于类风湿性关节炎的治疗。与其他生物制剂不同，阿那白滞素的半衰期仅4~6小时，基本无生物蓄积，虽已证实阿那白滞素可于羊水中被检出，但在动物实验中证实，大于治疗剂量100倍的阿那白滞素无致畸风险。FDA对阿那白滞素的妊娠分级为B级。

Berger等[15]报道，1例斯蒂尔（Still’s）病患者在整个妊娠期及哺乳期使用阿那白滞素，并成功分娩一活婴，随访4个月显示，其发育正常，且阿那白滞素未在脐带血及乳汁中被检测到。

六、小结

综上所述，由于生物制剂作为基因工程产物的上市时间尚短，无可靠的双盲、随机、对照试验证实其对风湿免疫性疾病患者妊娠期及哺乳期的影响，加之相关病例报告相对较少，故对于生物制剂在风湿免疫性疾病患者妊娠期及哺乳期应用，迄今尚未统一。对于TNF-α抑制剂、利妥昔单抗、阿巴西普、妥珠单抗，因目前尚无风湿免疫性疾病患者妊娠期间使用这类药物可使孕妇获益更大的证据，故不推荐使用。此外，因阿那白滞素具有较短的半衰期，在准备妊娠前并不需停药，但仍不建议妊娠期间继续使用。上述药物通过乳汁分泌的证据亦尚未明确，因此对于选择母乳喂养的哺乳期风湿免疫性疾病患者，亦不推荐使用。

本文作者为四川大学华西医院风湿免疫科刘艺、严冰、赵毅。

附表：生物制剂种类及最新英国孕期用药指南

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