选择性COX-2非甾体抗炎药的临床不良反应及其发生机制

选择性环氧化酶2（COX-2）抑制剂是治疗强直性脊柱炎（AS）和骨关节炎的一类新型非甾体抗炎药（NSAIDs）。选择性COX-2抑制剂分为倾向性COX-2抑制剂（美洛昔康、尼美舒利和双氯芬酸等）和特异性COX-2抑制剂（塞来昔布、罗非昔布、伐地考昔、依托考昔等），前者对COX-2的抑制作用明显大于对COX-1的抑制作用，但在抑制COX-2的同时也会部分抑制COX-1，后者仅对COX-2有强烈抑制作用。选择性COX-2抑制剂的主要不良反应为消化道渍疡、穿孔或出血，肾功能损伤，凝血功能障碍，以及血栓形成等，其机制与选择性COX-2抑制剂能同时抑制COX-1和COX-2，减弱其对消化道黏膜的保护作用、使肾小球滤过率下降而加重钠钾潴留、抑制细胞色素P4502C9酶活性而降低华法林代谢率以及影响血栓素A2（TXA2）和前列腺素I2（PGI2）的平衡等有关。

服用选择性COX-2抑制剂如出现不良反应，应立即停药并对症治疗；或与质子泵抑制剂同时服用，可降低消化道不良反应的发生率；高血压病患者或有水钠潴留倾向者服用选择性COX-2抑制剂时，应定期监测血药浓度及肾功能，调整降压药剂量，避免多种NSAIDs同时应用；选择性COX-2抑制剂与小剂量阿司匹林联合应用可防治心血管不良反应。本文就选择性COX-2抑制剂的不良反应及其机制进行综述，以期为其在临床安全使用提供依据。

非甾体抗炎药（ NSAIDs）是治疗急慢性疼痛的常用药物，其抗炎、镇痛、解热作用是通过抑制环氧化酶（COX）实现的。COX包括2种同工酶异构体，即COX-1和COX-2[1]。COX-1是一种固有的看家酶，它主要存在于胃、肾脏和血小板中，催化产生生理需要的前列腺素E2（PGE2），调节外周血管阻力，维持肾血流量，保护胃黏膜及调节血小板聚集。COX-2是在机体受到致炎因子刺激后，由单核巨噬细胞、成纤维细胞等迅速表达的酶，被称为诱导酶，是引起炎性反应的关键酶之一，可促进炎性反应，导致组织损伤。

传统NSAIDs的常见不良反应包括消化道黏膜损伤、肝、肾毒性、变态反应及血液系统异常等，其不良反应是由于抑制COX-1所致，而其镇痛、抗炎作用是抑制COX-2的结果。选择性COX-2抑制剂是一类新型NSAIDs，因其选择性地抑制COX-2活性，对COX-1影响较小，不良反应较少较轻，目前广泛用于强直性脊柱炎和骨关节炎的抗炎、镇痛治疗[2]。但在临床应用过程中逐渐发现，选择性COX-2抑制剂也会导致消化道溃疡、上消化道穿孔或出血[3]、心血管损害[4]及肾功能损害[5]等不良反应。

一、选择性COX-2抑制剂分类

选择性COX-2抑制剂对COX-2抑制作用强弱常以半抑制浓度（IC50）表示，即COX-2被抑制50%时抑制剂的浓度，若IC50（COX-2）小，则需较低浓度的抑制剂就可以达到抑制50%的COX-2的效果，即对COX-2的抑制作用强。一种药物其IC50（COX-1）/IC50（COX-2）比值越大，说明IC50（COX-2）越小，对COX-2的抑制作用则更强。根据该比值的大小，选择性COX-2抑制剂分为2类[6]：

①IC50（COX-1）/IC50（COX-2）比值为10~20者为倾向性COX-2抑制剂，包括美洛昔康、尼美舒利和双氯芬酸等。在临床治疗剂量下，此类药物对COX-2的抑制作用明显大于对COX-1的抑制作用，但其在抑制COX-2的同时也会部分抑制COX-1。

②IC50（COX-1）/IC50（COX-2）比值>140.0者为特异性COX-2抑制剂，包括塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、依托考昔等昔布类药物。此类药物仅对COX-2有强烈抑制作用，即使在超过临床最大治疗剂量时也不会对COX-1产生抑制作用。根据化学结构的不同，特异性COX-2抑制剂又分为磺胺类COX-2抑制剂（包括塞来昔布和伐地昔布）和磺酰基类COX-2抑制剂（包括罗非昔布和依托考昔）[7]。

二、选择性COX-2抑制剂的不良反应及其发生机制

1、对消化道的影响：

Silverstein等[4]进行的塞来昔布治疗关节炎的长期安全性研究（CLASS试验）纳入了8059例类风湿性关节炎和骨关节炎患者，受试者被随机分为倾向性NSAIDs双氯芬酸钠组（75mg，2次/日）、特异性NSAIDs塞来昔布组（400mg，2次/日）和传统NSAIDs萘普生组（800mg，3次/日）。3组患者同时又被随机分为服用小剂量阿司匹林（选择性COX-1抑制剂，<325mg/日）和未服用阿司匹林2个亚组，均随访半年。试验结果显示，与萘普生组相比，塞来昔布组胃肠道的不良反应发生率明显降低；但在同时服用塞来昔布和小剂量阿司匹林的亚组中，受试者胃溃疡的症状和发生率与萘普生组和双氯芬酸钠组比较差异并无统计学意义。

传统NSAIDs致消化道溃疡的机制是由于抑制了COX -1，使消化道黏膜中的前列腺素E2下降所 致。但对COX-1基因敲除小鼠给予传统NSAIDs时也出现了消化道溃疡[8]。动物实验结果显示，COX-2也表达于正常的胃和结肠组织中，对机体同样具有保护性作用，提示只有同时抑制COX-1和COX-2才会导致胃溃疡等消化道不良反应的发生[9]。上述结果可以解释CLASS试验中胃肠道不良反应仅发生在同时服用COX-2抑制剂和小剂量阿司匹林的患者。由于正常的胃黏膜均表达COX-1和COX-2，因此同时服用小剂量阿司匹林和塞来昔布可同时抑制COX-1和COX-2，从而导致溃疡的发生。

2、对肾脏的影响：

PGE2在肾脏参与肾素的释放，具有舒张肾脏血管床、降低血管阻力、增加肾脏灌注的作用[10]。COX-1可在血管内皮细胞中持续表达，催化产生生理需要的PGE2，因此以往认为COX-1在调节血流动力学方面起主导作用[10]。有研究显示，在肾脏血管、髓质间质细胞和致密斑中可检测到COX-2的表达[11]。

传统NSAIDs抑制COX-1与COX-2的表达，进而导致PGE2下降，出现水电解质失衡。选择性COX-2抑制剂是否较传统NSAIDs更有保护肾脏的优势？测试正常受试者的血压、肾钠排泄率、肌酐清除率和体重变化的结果显示，标准剂量的塞来昔布、罗非昔布、双氯芬酸或者萘普生对上述指标均无明显影响[12]。

生理状态下，前列腺素（PG）在维持基本肾功能方面不起主要作用[12]。但在血容量不足的情况下，前列腺素通过其舒血管作用维持肾脏灌注和肾小球滤过率[13]。COX-2表达增多时，抑制肾小管对钠的重吸收，使排钠增多。患有肝脏疾病或充血性心力衰竭的患者服用特异性COX-2抑制剂致COX-2表达下降，可促进肾小管对钠的重吸收，减少水钠排泄，导致肾小球滤过率下降，加重钠、钾潴留[13]。因此，高血压和心力衰竭患者应慎用COX-2抑制剂。

3、对血液系统的影响：

Schaefer等[14]关于罗非昔布和塞来昔布与华法林相互作用的研究，以长期服用华法林的患者为受试者，将患者随机分为华法林联合塞来昔布组（200mg，1次/日）和华法林联合罗非昔布组（25mg，1次/日）。2组患者在开始联合服用塞来昔布和罗非昔布前，以及联合服药后的第1、2、3周时分别检测国际标准化比值（INR）。结果显示，华法林联合塞来昔布组在联合用药后的第1、2、3周时INR较联合用药前分别平均增加13%、6%、5%；华法林联合罗非昔布组在联合用药后的第1、2、3周时INR较联合用药前分别平均增加5%、9%、5%。INR值升高，提示机体的抗凝作用已被削弱，发生内脏或皮肤出血事件的风险增高。联合应用选择性COX-2抑制剂后INR值增加的可能机制是选择性COX-2抑制剂和华法林产生的药物交叉作用所致。塞来昔布和罗非昔布在体内主要通过细胞色素P450（CYP）酶系、特别是CYP2C9酶进行代谢[15]，它们抑制CYP2C9酶的活性，影响了华法林的药代动力学，降低华法林代谢，使华法林在血液中的抗凝作用更加显著，增加出血风险。

4、对心血管系统的影响：

Bombardier等[16]在研究罗非昔布的胃肠道安全性（VIGOR试验）时发现该药能引起严重 的心血管系统不良反应。该研究纳入8076例类风湿性关节炎患者，比较了服用选择性COX-2抑制剂罗非昔布组（50mg，1次/日）和传统NSAIDs萘普生组（500mg，2 次/日）患者不良反应的发生率。结果显示，罗非昔布组患者的血栓发生率是萘普生组的4倍。由于罗非昔布可致严重心血管事件且发生率高，2004年默克公司宣布将该药撤市。与VIGOR试验比较，CLASS试验并未发现塞来昔布与传统NSAIDs在心血管不良反应发生率上存在差异，可能是由于塞来昔布与罗非昔布化学结构上的不同所致[7]。

在特异性COX-2抑制剂中，与磺酰基类COX-2抑制剂罗非昔布相比，磺胺类COX-2抑制剂塞来昔布的脂溶性更强，具有稳定细胞膜的作用。罗非昔布较强的水溶性可破坏细胞膜结构，使更多的氧自由基进入细胞内，提高氧化应激水平，使脂蛋白更易被氧化，其机制可能与磺酰基和磷脂相互作用导致磺酰基物理化学性质的改变，最终引起自由基离子的渗透性增加有关[17]，这可能是罗非昔布能增加心血管风险的机制之一。

选择性COX-2 抑制剂可影响血栓素A2（TXA2）和前列腺素I2（PGI2）的平衡，PGI2具有调节血小板活性、抑制血小板聚集的作用，通过cAMP途径产生血管舒张效应，发挥一定的抗血栓作用，影响促血栓和抗血栓之间的平衡[18]。选择性COX-2抑制剂可减少血管内皮细胞产生的PGI2， 因其不具备COX-1抑制剂的血小板抑制作用，因此更有利于产生TXA2，从而导致血栓发生率增高[18]。

动物实验结果显示，缺乏COX-2会导致大鼠心肌细胞和肝脏组织中脂质蓄积、增加TXA2、降低载脂蛋白，使载脂蛋白转运胆固醇和阻止低密度脂蛋白胆固醇氧化的能力下降，从而增加心肌梗死的发生率[19]。

有研究显示，COX-2参与心肌缺血预适应过程，并起关键性作用[2o]。心肌缺血预适应是指反复短暂的心肌缺血对心肌产生保护作用，使心肌对更长时间缺血的耐受性增强。短暂的局部缺血导致快速相缺血预适应现象，缺血预适应经蛋白激酶C、酪氨酸蛋白激酶和核转录因子依赖的信号传递途径上调COX-2的表达。该过程发生在缺血刺激后的数分钟内，可持续2~3小时。12~24小时后，引发迟发相缺血预适应或第二保护窗口，可持续3~4天。上述过程与COX-2基因表达增多、心肌蛋白质合成速率增加有关，这提示COX-2在缺血预适应的延迟保护中起重要心肌保护作用，而选择性COX-2抑制剂阻断了该缺血预适应的保护作用。

5、对生殖系统的影响：

在Bata等[21]的随机对照双盲试验中，20名女性志愿者被随机分入口服常规剂量的美洛昔康组和安慰剂组，并观察了4个月经周期的情况。结果显示，美洛昔康可导致可逆性排卵延迟、卵泡直径增大以及血浆中黄体酮浓度的降低。Pall等[22]对照双盲方法，将30名健康女性随机分入口服塞来昔布组和安慰剂组并进行观察。结果显示，塞来昔布可延迟卵泡破裂，影响排卵，但其机制目前尚不清楚。这提示育龄期妇女应谨慎应用选择性COX-2抑制剂。动物实验结果显示，传统NSAIDs与选择性COX-2抑制剂均可减少卵母细胞数量，影响卵泡破裂，进而延迟排卵[23]。

6、对皮肤的影响：

选择性COX-2抑制剂，特别是特异性COX-2抑制剂伐地考昔及其前体帕瑞考昔均可引起重型多形性红斑[24]。Bonnel等[25]报道1例无任何皮肤疾病以及变态反应病史的55岁女性肩周炎患者，在应用塞来昔布治疗1周后出现了急性泛发性发疹性脓疱病，可能是选择性COX-2抑制剂导致表皮和真皮CD4+T细胞和CD8+T细胞增多而引发的变态反应。

7、对其他脏器的影响：

服用罗非昔布还可引起无菌性脑膜炎、精神失常和认知功能障碍[26]。此外，在眼外伤患者角膜中发现有COX-2的表达，应用选择性COX-2抑制剂可使角膜的白细胞数量减少、血管内皮生长因子水平下降，影响角膜血管形成，从而延迟伤口愈合[27]。Coulter和Clark的研究[28]发现，35例急性、可逆性视觉失调患者出现的暂时性失明、视野缺损、盲点、视力模糊、视力减退等与服用选择性COX-2抑制剂有关，服药后平均9.5天出现上述症状，停药后3天恢复。上述不良反应与患者年龄、性别、用药剂量无关，发生率>0.05%。选择性COX-2抑制剂使前列腺素减少，造成视网膜供血不足可能是造成视觉失调的机制之一。

三、选择性COX-2抑制剂致不良反应的防治

Scheiman等[3]的多中心、安慰剂对照、随机双盲试验结果显示，加服质子泵抑制剂（PPI）艾美拉唑20或40mg/日，可明显降低选择性COX-2抑制剂引起的胃溃疡、出血、胃穿孔等不良反应的发生率。PPI具有胃黏膜保护作用，可高效抑制胃酸的分泌，显著改善胃肠道症状，预防和治疗消化道出血，可作为防治选择性COX-2抑制剂致胃肠道不良反应的首选药。因选择性COX-2抑制剂不具备COX-1抑制剂的血小板抑制作用，会导致促血栓和抗血栓之间的失衡，从而增加心血管事件的发生率，因此有学者提出可采用联合应用选择性COX-2抑制剂和小 剂量阿司匹林的方法防治心血管不良反应[17]，此方案的可行性尚需临床试验。对于老年、高血压病等有水钠潴留倾向的患者，应定期监测血药浓度及肾功能，同时应调整降压药剂量，低盐饮食，避免多种NSAIDs同时应用。对于选择性COX-2抑制剂致严重皮肤反应所引起的休克，除给予特定的皮肤护理外，还应同时补液维持血压，建议静脉给予丙种球蛋白1.5~2.0g/日，以提高机体免疫力，直至全身和局部皮肤症状缓解。对于选择性COX-2抑制剂致生殖、视力等方面的不良反应，目前尚无特异性有效治疗措施，停药后不良反应一般均可消失，因此出现不良反应时应立即停药并对症治疗。

本文作者为泸州医学院临床医学院儿科严旭琳，四川省医学科学院四川省人民医院儿科欧阳颖。

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