益赛普（注射用依那西普）诱发葡萄膜炎2例分析报告

回顾性分析2021年7月~2023年2月某院收治的2例使用TNF-α抑制剂益赛普（注射用依那西普）后出现葡萄膜炎患者的临床特征并复习相关文献，旨在探讨TNF-α抑制剂与葡萄膜炎发病的关系，并分析TNF-α抑制剂诱发性葡萄膜炎的临床特点。结果显示，2例患者葡萄膜炎发生时间分别在用药后2周、6周，其中1例为前葡萄膜炎，另1例为前、中间葡萄膜炎，经对症治疗后均有好转，在持续生物制剂治疗过程中2例患者均有反复发作倾向。查阅文献发现，目前引起葡萄膜炎的TNF-α抑制剂主要包括英夫利西单抗、阿达木单抗等，多用于治疗类风湿性关节炎、肿瘤、强直性脊柱炎、眼内葡萄膜炎患者等。患者年龄区间在5~77岁，发病时间为用药后1周~4年。经系统治疗，停用免疫抑制剂后，绝大多数诱发性葡萄膜炎患者视力可恢复。由此可见，TNF-α抑制剂可以诱发葡萄膜炎的发生，其发病类型以前葡萄膜炎为主，且有复发倾向，及时诊疗后患者的视力预后较好。

正文

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂作为生物制剂的一大类别，常用于青少年特发性关节炎、克罗恩病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和非感染性葡萄膜炎等疾病的治疗[1]。近年来，TNF-α抑制剂被报道可引发葡萄膜炎[2-3]。益赛普（注射用依那西普）作为TNF-α抑制剂的一种，其诱发葡萄膜炎的案例鲜有报道。本文对2例生物制剂诱发葡萄膜炎的病例进行报道，观察相应临床特点，并对TNF-α抑制剂引起葡萄膜炎的近20年文献进行回顾，以期为临床提供参考。

一、病历资料

1、病例1：

患者，女，41岁，因“左眼视物不清1周”就诊。患者13年前出现腰背部疼痛，于外院确诊为强直性脊柱炎；4年前开始皮下注射益赛普治疗，剂量25mg，每周1次；3月后剂量25mg，2周1次；持续3月后改为剂量25mg，6月1次；病情稳定1年后，腰背痛症状逐渐加重，益赛普加量至37.5mg，3周1次。患者持续该剂量1年半后，出现“左眼眼痛伴视力下降”，于院外诊断为“后巩膜炎”，经局部激素滴眼联合吲哚美辛口服治疗后症状缓解；半年后双眼交替发作“后巩膜炎”，开始为6月1次，之后逐渐缩短至3月1次，每次发作均予以激素滴眼联合吲哚美辛口服治疗，病情控制稳定。患者1个半月前注射益赛普后，再次出现视物不清，眼球疼痛。

查体：双眼矫正视力为右眼0.15、左眼0.25。眼压为右眼16mmHg、左眼14mmHg。

眼科查体：右眼前节及眼底未见明显异常。左眼混合性充血，左眼角膜后可见少量灰白色尘埃状角膜后沉着物（KP），房水闪辉（+），浮游物（+）；瞳孔圆，直径约4mm，直接对光反射迟钝，间接对光反射存在；晶体未见明显异常；前玻璃体见小白雪球样浑浊；眼底检查未见明显异常。UBM检查示左眼睫状体水肿。

诊断：左眼前、中间葡萄膜炎。

治疗：予以口服激素联合局部治疗2周后症状缓解，治疗期间未停用益赛普。

2、病例2：

患者，女，59岁，因“左眼突发视物不清8天”就诊。患者强直性脊柱炎病史6年，益赛普治疗6年，15日1次，上次注射时间为2周前，具体用量不详。患者8天前左眼无明显诱因突发视力下降，伴眼红、眼痛、眼肿。

查体：双眼矫正视力为右眼0.8、左眼0.2。眼压为右眼13mmHg、左眼15.4mmHg。

眼科查体：右眼未见明显异常。左眼混合性充血，角膜后可见大量灰白色尘埃状KP，房水闪辉（+），浮游物（+++），未见积脓和积血；瞳孔圆，直径约3mm，直接对光反射迟钝，间接对光反射存在；晶体皮质性浑浊，周边部可见少量羽毛状楔形浑浊；眼底检查未见明显异常。UBM检查示左眼睫状体水肿。

诊断：左眼前葡萄膜炎。

治疗：予以复方托吡卡胺滴眼液每日睡前散瞳1次、醋酸泼尼松龙滴眼液每日局部点眼4次，治疗2周后症状消失，左眼矫正视力恢复至0.8。

二、国内外文献分析

检索相关文献，已有研究对TNF-α抑制剂诱发性葡萄膜炎事件进行了报道。来自世界卫生组织药品不良事件数据库和美国国家药物性眼部副作用登记处的研究报道了59例TNF-α抑制剂诱发性葡萄膜炎[4]，其中43例与依那西普有关，14例与英夫利西单抗有关，2例与阿达木单抗有关。依那西普组患者年龄为27~77岁（平均53岁），英夫利西单抗组患者年龄为53~70岁（平均63岁），阿达木单抗组患者年龄分别为46岁、61岁。经统计，依那西普（n=22）治疗的患者平均暴露时间为12.5个月，英夫利西单抗（n=5）为13.7个月。与英夫利西单抗和阿达木单抗相比，依那西普诱发葡萄膜炎的病例数更多。在依那西普组中，有4例继发葡萄膜炎患者在停用依那西普后症状消失，其中2例再次用药后葡萄膜炎复发。该研究建议，如果患者在依那西普治疗期间出现葡萄膜炎，则可能需要改用英夫利西单抗。该研究报道的所有患者在给予散瞳、激素治疗后，视力恢复或接近治疗前水平。

来自法国风湿和炎症俱乐部的数据共记录了31例（19男）TNF-α抑制剂诱发性葡萄膜炎[5]，患者平均年龄为43岁（5~70岁），其中强直性脊柱炎19例、银屑病关节炎4例、类风湿性关节炎6例、青少年特发性关节炎2例。患者葡萄膜炎发生时，抗TNF药物的平均总暴露时间为27（4~96）个月。除4例患者外，所有患者在葡萄膜炎发作时对TNF抑制剂均有良好反应。葡萄膜炎以急性前部为主，双侧慢性前部2例，中间、后葡萄膜炎各1例。滴眼液局部治疗葡萄膜炎26例，全身使用类固醇治疗4例，视网膜脱离需手术治疗1例。大多数病例的急性前葡萄膜炎在1个月内得到缓解；依那西普治疗下6例因葡萄膜炎发作停用TNF抑制剂，其余病例维持治疗。在30个月的平均随访期间，葡萄膜炎复发12例，并发视网膜受累2例。葡萄膜炎复发导致11例患者从依那西普转为阿达木单抗，在转换阿达木单抗后平均观察延迟12个月，无葡萄膜炎复发。1例从英夫利西单抗转换为依那西普2个月后，葡萄膜炎复发。

三、讨论

生物制剂作为多种疾病的新型治疗措施，目前被广泛运用于临床，随之出现的副作用逐渐引起关注。本研究发现的2例强直性脊柱炎女性患者，注射TNF-α抑制剂后均患前葡萄膜炎，其中1例合并有中间葡萄膜炎，在持续生物制剂治疗过程中2例患者均出现反复发作倾向。在未停用TNF-α抑制剂治疗的情况下，给予散瞳、激素等对症处理后，患者眼部症状逐渐消失。与本研究类似，有文献报道即使不停用生物制剂，给予及时的激素和睫状肌麻痹疗法治疗，葡萄膜炎也会被治愈[6]。临床医生需结合患者病情，综合考量TNF-α抑制剂治疗带来的潜在风险和收益。

本研究中使用TNF-α抑制剂的2例患者均患有强直性脊柱炎，伴有HLA-B27阳性。TNF-α抑制剂诱发葡萄膜炎的具体机制，可能是TNF-α和干扰素之间的反向关系影响了免疫细胞激活、自身抗体形成和免疫复合物沉积，从而导致自身免疫性疾病[7-8]。有研究报道在HLA-B27阳性患者中，TNF-α启动子区的某些多态性对急性前葡萄膜炎具有保护作用[9]，而TNF-α抑制剂的使用则削弱了这种保护机制。此外，依那西普比英夫利西单抗有更高的葡萄膜炎风险，这可能与继发于上调T细胞因子反应或缺乏细胞凋亡诱导有关[10]。

本研究中病例1患者使用依那西普治疗1年半后反复出现后巩膜炎，而后巩膜炎的发生也与免疫失衡密切相关[11]。国外相关文献报道了依那西普治疗后出现的后巩膜炎病例[2,12]；而未经治疗或治疗不充分，炎症可扩展到邻近组织，引起葡萄膜炎甚至视网膜脱离和眼球穿孔的发生[12]。目前关于依那西普诱发后巩膜炎的机制仍不清楚，一种可能的解释为给予依那西普（p75受体融合蛋白）可增加体内可溶性TNF-Rp75的水平；TNF-Rp75可通过配体传递机制或由于细胞内激酶活化而促进TNF-Rp55活性，而TNF-Rp55是TNF受体中生物学活性最高的成分[13]。这一调整机制可能通过尚未确定的机制干扰免疫稳态，潜在加剧患者发展为巩膜炎或葡萄膜炎等炎症性眼病的倾向。

TNF-α抑制剂种类较多，包含依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗等，不同TNF-α抑制剂诱发葡萄膜炎的风险差异仍需大样本临床数据进一步观察。英国JIA数据库共纳入2294例患者，包括943例甲氨蝶呤、1047例依那西普、304例英夫利西单抗/阿达木单抗，发现了44例葡萄膜炎报告，包括27例甲氨蝶呤、16例依那西普、1例阿达木单抗[14]。与甲氨蝶呤相比，生物制剂诱发葡萄膜炎的风险相对较低，但两者差异无统计学意义。

生物制剂引发葡萄膜炎的治疗方式多样，包括口服、静脉滴注、肌注、滴眼、球内注射等。通过文献回顾，葡萄膜炎的发作可以在生物制剂使用后1周发生，也可以延迟至数月甚至数年后。因此，详细的药物史对于原因不明的葡萄膜炎患者很重要，医生应警惕生物制剂诱发葡萄膜炎的可能，做好及时的应对处理。

对生物制剂诱发葡萄膜炎不良反应事件的因果关系判断极为重要，国际通用的药品不良反应因果关系评估方法包括世界卫生组织-乌普萨拉监测中心药品事件因果关系评价量表（WHO-UMC量表）和Naranjo算法。其中UMC评价法[15]是一种综合评估方法，考虑到了临床-药理学方面和个别安全案例报告文件的质量；Naranjo标准[16]则容易量化，且简单易行。本研究中的2例患者，按照WHO-UMC标准评价均是“很可能有关”；按照Naranjo算法，病例1为9分“确定关系”，病例2为7分“很可能”。已有研究报道了这两个量表之间的一致性较差[17-18]，这主要归因于WHO-UMC量表和Naranjo算法的不同性质。WHO-UMC是一种全局自省方法，具有非概率性和评价的不可预测性。由于临床医生的知识和专业知识的差异，因果关系评估存在主观差异的固有趋势。Naranjo算法旨在减少评分之间和评分内部的差异，其敏感性低，但特异性合理。综合两者去分析不良反应因果关系，是有必要的。

四、小结

综上，生物制剂TNF-α抑制类药物引发的葡萄膜炎，以前葡萄膜炎为主。现有的数据表明，最常引起葡萄膜炎的生物制剂是依那西普。经激素、散瞳对症治疗后，多数患者能恢复正常视力。对于部分患者在依那西普治疗期间出现葡萄膜炎，可改用英夫利西单抗。此外，有必要采用前瞻性大样本观察性研究如真实世界研究，观察患者使用不同TNF-α抑制类药物后的并发症、不良反应等临床特征，可以更清楚了解不同生物制剂与不良反应事件的关系，以帮助确认针对性的诊疗方案。

本文作者为中国中医科学院西苑医院眼科孙武、陈水龄、周婉瑜、史航、刘璐、贺严、付文涛、褚利群。

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