TNF-α抑制剂的皮肤不良反应、危险因素及护理治疗策略

随着肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂在临床的应用越来越广泛，其所致皮肤不良反应的报道也越来越多。这些不良反应主要包括局部注射反应、皮肤感染、皮肤肿瘤、免疫介导的皮肤反应等。本文综述了迄今报道的TNF-α抑制剂引起的皮肤表现、可能的危险因素及相应的处理对策，以提高临床医师对相关病变的鉴别与处置能力。

正文

肿瘤坏死因子α（TNF-α）是一种参与炎症、细胞增殖、分化、凋亡等多种生理过程的促炎细胞因子，主要来源于炎症刺激后的单核细胞和巨噬细胞。TNF-α抑制剂通过与TNF-α和（或）其受体结合、激活补体系统以及杀伤破坏分泌TNF-α的细胞等途径来阻断其生物学效应[1]。迄今，临床上依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗和戈利木单抗等TNF-α抑制剂已用于治疗银屑病、银屑病性关节炎、化脓性汗腺炎、脓疱性银屑病、角层下脓疱病、毛发红糠疹、白塞病、环状肉芽肿、播散性环状肉芽肿、坏疽性脓皮病和自身免疫性大疱性皮肤病等[2-3]。

约1/4患者在使用TNF-α抑制剂数月至数年后出现皮肤不良反应[4]，常见表现有局部注射反应、皮肤感染、皮肤肿瘤、免疫介导的皮肤反应等。这些皮肤不良反应经正规治疗多可得到控制。本文对这些不良反应的危险因素、临床表现及治疗策略等新进展进行了综述。

一、危险因素

使用TNF-α抑制剂后发生皮肤不良反应的影响因素报道很多，部分结果还存在明显的争议，具体如下：

①女性、吸烟、大剂量的英夫利西单抗（10mg/kg）[5]、开始使用TNF-α抑制剂时年龄偏小[6]，易导致皮肤不良反应风险增加；

②治疗前使用抗组胺药物、既往输液反应次数、女性[7]，易导致输液反应发生率增加；

③药物剂量加大、联合免疫抑制剂治疗、营养不良、年龄、酗酒和合并症（慢性肺病、器质性脑病、糖尿病等）[8]，易导致皮肤感染发生率增加；

④体重指数高[9]、吸烟[9-12]、女性[11-12]，易导致银屑病样皮损发生率增加。

二、皮肤不良反应

1、局部注射反应：

局部注射反应最常见，发生率约13%，临床特征为注射部位的出血、血肿、红斑、瘙痒、疼痛、水肿等，多在用药第1个月发生，持续3~5天后消失。可能与局部损伤和超敏反应有关[8,13]，当其与甲氨蝶呤联合应用时可降低其发生率[14]。

2、皮肤感染：

TNF-α在炎症、免疫、杀灭胞内微生物等病理生理过程中发挥着重要作用，TNF-α抑制剂可干扰这些过程而引发多种感染。皮肤和呼吸道是常见的感染部位。在初用药的1年内发生感染的风险最高，以后逐渐降低。皮肤感染发生率为12.5~57.1%，包括细菌感染（丹毒、蜂窝织炎、脓肿和咽炎等）、真菌感染（马拉色菌和皮肤癣菌）、病毒感染（人乳头瘤病毒、水痘-带状疱疹病毒和单纯疱疹病毒等）、结核杆菌和非典型分枝杆菌感染，以及条件致病菌感染等[15]。

3、皮肤肿瘤：

使用TNF-α抑制剂后可增加皮肤肿瘤的患病率，多为非黑素瘤性皮肤肿瘤，如基底细胞癌、鳞状细胞癌、皮肤淋巴瘤等，也有良性黑素细胞痣和黑素瘤的报道[16-17]。有学者认为上述肿瘤发病风险的增加不一定由TNF-α抑制剂引发[18]，而可能与罹患疾病有关，如炎症性肠病[19]、类风湿性关节炎[20]及银屑病[21]等。有学者观察到曾患黑素瘤的患者在使用TNF-α抑制剂治疗后出现了黑素瘤的复发[22]，一方面提示对此类患者应谨慎或尽量避免使用TNF-α抑制剂，另一方面在用药前应仔细询问既往肿瘤病史并进行相关检查。有研究证实TNF-α具有抗光致癌的保护作用[23]，故抑制TNF-α的作用可能增加罹患皮肤肿瘤的风险。

4、免疫介导的皮肤反应：

因TNF-α抑制剂而引发的免疫介导皮肤反应有银屑病样皮损、皮肤狼疮样反应、斑秃、白癜风、皮肤血管炎、大疱性皮肤病、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症等。

①银屑病样皮损：

虽然TNF-α抑制剂可以治疗银屑病，但大约2~5%患者在用药过程中会出现类似银屑病的皮损，即矛盾性银屑病[24]。它可发生于治疗后的几天至数年，平均约10个月。表现为斑块样、点滴样、脓疱样、红皮病样皮损，指甲和头皮可受累。这种皮损的出现不影响TNF-α抑制剂的作用，这些患者大多临床疗效很好[16,25]。

目前多认为其发生机制在于TNF-α与干扰素（IFN）之间的失衡。使用TNF-α抑制剂后，TNF-α与IFN之间的平衡被打破，局部真皮浆细胞样树突状细胞产生的IFN增多，继而诱导银屑病样皮损的发生[26]。也有人认为TNF-α抑制剂能直接增强辅助性T细胞17（Th17）的功能，间接下调Treg细胞扩增，导致Th17产生的白介素22（IL-22）增加，继而IL-22作用于角质形成细胞并产生促炎循环[27]。经依那西普或英夫利西单抗治疗的类风湿性关节炎患者外周血中表达趋化因子受体3（CXCR3）的T淋巴细胞数量增加，进而诱导自身反应性T细胞向皮肤浸润，形成银屑病样皮损[28]

需要注意的是，由TNF-α抑制剂引发的这类皮损多为银屑病样湿疹或皮炎：既具有湿疹的特征，又类似于银屑病样皮疹，但病检为湿疹改变。皮损境界不清、无典型的银白色鳞屑、可伴有频繁的细菌感染并且对局部糖皮质激素治疗反应较好，这些特征结合组织病理学检查有助于将银屑病样湿疹与银屑病区分开来。然而，也有少数患者可同时出现真正的银屑病和银屑病样湿疹[4,29]。

②皮肤狼疮样反应：

皮肤狼疮样反应很少见，皮损特征为红斑、斑丘疹，可有痒感，多累及面部、上肢和躯干上部等。多见于女性，用药数月至数年出现症状。外周血抗核抗体和抗dsDNA抗体滴度上升，补体水平降低，但抗组蛋白抗体等为阴性[16,30]。其发生的可能机制为TNF-α被抑制后，表皮细胞出现凋亡、释放DNA和狼疮自身抗原；也可能是使用TNF-α抑制剂治疗的患者感染风险增加，导致B淋巴细胞功能活跃，Th2细胞免疫应答增强[31]。

③斑秃：

少数患者在用药后可出现斑秃，平均时间为22.5个月，部分还合并其他自身免疫性疾病[32]。据推测可能与具有易感体质的患者使用TNF-α抑制剂后引起IFN等细胞因了失调而活化自身反应性T细胞有关[33]。

④白癜风：

与未接受生物制剂治疗的患者相比，使用TNF-α抑制剂的患者发生白癜风的风险显著增加，推测是由于TNF-α受抑制后细胞因子间失衡，引起自身反应性T细胞在皮肤募集而破坏黑素细胞[34]。

⑤其他：

解整合素金属蛋白酶17（ADAM17）即TNF-α转换酶，参与调控TNF-α的功能。角质形成细胞缺乏ADAM17的小鼠出生后其表皮屏障完整性明显受损且经表皮水分丢失增多，成年小鼠多出现慢性皮炎[37]。这些症状可能与TNF-α功能减弱有关。因此，应用TNF-α抑制剂的患者可出现皮肤干燥和皮炎改变。

在使用TNF-α抑制剂的患者中皮肤血管炎发生率为0.02~3.9%，最常见类型是白细胞碎裂性血管炎，多于停药后病情得到改善[35]。极少数患者在采用TNF-α抑制剂治疗后出现大疱性皮肤病，甚至Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症[8]，其机制尚不清楚，在立即停用TNF-α抑制剂并使用糖皮质激素治疗后，皮损逐渐消退[36]。

三、国内情况

迄今，关于使用TNF-α抑制剂后引起皮肤不良反应的国内研究很少。在我国使用阿达木单抗治疗中重度斑块型银屑病的患者中观察到了多形红斑和皮肤损伤[38]，在治疗类风湿性关节炎的患者中观察到了注射部位瘙痒[39]，因此需要加强对此类不良反应的观察与研究。

四、治疗

1、一般护理：

因接受TNF-α抑制剂治疗的患者会发生抗光致癌作用的削弱、皮肤屏障功能受损、经皮水分流失增加，故应加强防晒与皮肤保湿护理。平时多使用物理或化学防晒霜，减少各类光疗，使用温和的沐浴产品，避免沐浴时水温过热，每天坚持外涂润肤霜等。

2、局部注射反应的治疗：

局部注射反应一般较轻微，多能自行好转。若症状严重可局部冷敷、外用糖皮质激素软膏、口服镇痛药等对症治疗，通常无需停用TNF-α抑制剂[8,13-14,16]。

3、皮肤感染的治疗：

根据不同类型进行适量、足疗程的抗感染治疗。若为轻度细菌或真菌感染，则外涂莫匹罗星软膏或布替萘芬软膏；如出现水痘-带状疱疹病毒或皮肤分枝杆菌感染，则应立即停用TNF-α抑制剂并开始相应的抗感染治疗，直至皮肤病变痊愈[8,13]。

4、皮肤肿瘤的治疗：

对非黑素瘤性皮肤肿瘤的处理应根据其类型的不同而采用相应治疗方案，在有效控制肿瘤的前提下，可继续使用生物制剂。对于黑素瘤，则需在肿瘤治疗期间停用TNF-α抑制剂，待治疗黑素瘤结束后改用其他药物治疗原发病[31]。

5、免疫介导皮肤反应的治疗：

对生物制剂所致的银屑病样皮损，需要根据病情程度与对生活质量影响的轻重而区别对待。对原发病控制良好的轻症患者，使用糖皮质激素软膏局部治疗、光疗、使用甲氨蝶呤、环孢素、阿维A药物等，不必停用TNF-α抑制剂。对原发病控制不理想而发生轻度反应的患者，则需在换用不同种类生物制剂的同时，积极治疗银屑病样皮损。这与原发病控制良好但出现了中度至重度银屑病样反应患者的处理原则一致，但其疗效可能有限。对原发病未控制而出现了中度至重度银屑病样反应的患者，则需停用TNF-α抑制剂，在治疗皮损的同时使用其他药物治疗原发病[40]。

对于症状较轻的狼疮样皮疹，或仅出现抗核抗体阳性，无需停用TNF-α抑制剂。若病情较重者，须立即停用生物制剂，并使用糖皮质激素、抗疟药或免疫抑制剂进行治疗[16]。

对于轻症斑秃，可外涂强效糖皮质激素。若斑秃进展迅速，或出现全身多处毛发脱落，建议换用乌司奴单抗或维多珠单抗[4]。

五、小结

综上所述，TNF-α抑制剂的使用可导致少数患者出现局部注射反应、皮肤感染、皮肤肿瘤、免疫介导的皮肤反应等不良反应。经正规治疗后大多数患者能得到有效控制，轻症者无需停药；若症状严重，则需在治疗皮损的同时，建议停药并换用其他类型生物制剂。

本文作者为湖北武汉华中科技大学同济医学院附属同济医院皮肤科安然、邓云华。

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