白细胞介素-17（IL-17）在强直性脊柱炎的炎症形成中的作用

强直性脊柱炎（AS）是一种以骶髂关节和脊柱关节韧带、肌腱附着点炎为主要症状的慢性炎性疾病。患者临床主要表现为腰、背、颈、臀、髋部疼痛以及关节肿痛，严重者可发生脊柱畸形和关节强直，约42%的患者还伴有一处或多处的眼、消化道、皮肤、心血管、肾脏及肺脏并发症[1]。AS病因未明，目前已证实其发病和人类白细胞抗原B27（HLA-B27）基因密切相关，并有明显家族聚集倾向；除HLA-B27外的其他基因，以及环境诱导、微生物感染、免疫失调等因素在AS发病中的作用尚有待确证。

白细胞介素-17（IL-17）是由特定的白细胞产生的一种促炎性细胞因子，早期研究发现其主要由活化的CD4+ T细胞亚群辅助性T细胞17（Th17）分泌，通过与受体特异性结合而参与自身免疫和炎症等过程，但越来越多的证据显示关节炎症形成过程中所产生的IL-17也来自固有免疫细胞等非典型T细胞。

目前已证实IL-17在关节炎中的促炎性作用，但IL-17和AS炎症形成的关系近几年才进入人们的研究视野。AS患者血清中IL-23、IL-17水平升高，外周血中IL-17阳性CD4+ T细胞数量也有所增加；在体外培养的外周血单核细胞系中加入重组的IL-23，可明显促进IL-17的产生，且这种现象在AS患者中更为显著，这些结果都提示IL-23/IL-17轴在AS发病中的潜在作用。

本文总结了近几年IL-17与AS炎症形成的研究结果，并进一步讨论IL-17在AS发病中可能的途径及作用，为研究AS的发病机制提供新的研究思路。

一、IL-17的来源

IL-23/IL-17轴最初在T细胞生物学中得到描述，IL-23可刺激CD4+ 辅助性T细胞产生IL-17[2]，而后者参与了许多自身免疫病的发病过程。2005年有学者[3-4]分别发现了可大量分泌IL-17的一群新型的辅助T细胞类群，将其命名为Th17细胞。

目前发现调控Th17细胞分化的调节因子主要包括RORγt、STAT3、RORα、IRF4、BATF、AHR、NLRP3、mico-RNA326等正调因子和Ets-1、IBP、STAT5、Foxp3等负调因子[5]。Th17细胞能迅速启动由中性粒细胞介导的炎症反应过程，许多病原体感染都主要通过Th17途径发生，Th17细胞在自身免疫病模型的致病性也在随后的研究中被确认，从而进入研究者的视野。随着研究的不断深入，越来越多分泌IL-17的细胞被发现。

Uhlig等[6]研究发现IL-23可诱导同时缺少B细胞和T细胞的免疫缺陷重组活化基因1缺陷小鼠产生IL-17，提出了IL-17的新来源。现已有大量研究[7]证明，γδT细胞、肥大细胞、中性粒细胞等天然淋巴细胞均可产生IL-17。Paul等[8]研究发现，AS患者血液和滑液中的HLA-B27同源二聚体可刺激KIR3D2+ T细胞产生大量的IL-17，从而证明了一种新的IL-17来源细胞。

同年，Appel等[9]研究认为，脊柱关节病发病过程中，固有免疫路径可能比Th17细胞介导的适应性免疫路径更具相关性，在AS患者局部炎症形成过程中，除Th17细胞外的IL-17分泌细胞如CD15+ 嗜中性粒细胞可能发挥着更为重要的作用，此观点引起研究者对IL-17来源的进一步探索。

目前，对IL-17分泌细胞的研究仍在进行中，探索IL-17参与早期免疫反应的分子机制，有助于我们进一步揭示包括AS在内的脊柱关节病的炎性反应路径。

二、IL-17的分类及主要活性

目前，已发现了6个IL-17细胞因子家族成员：IL-17A（即IL-17）、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（IL-25）、IL-17F，以及5个IL-17受体（IL-17RA~IL-17RE）家族成员。不同的家族成员表达形式不同，生物学功能也有所不同。

IL-17A具有强大的致炎性，其表达被高度调控，主要在特定的、活化的T细胞中表达。IL-17B主要分布于某些神经元内，Yumi等[10]研究发现，IL-17B和IL-17C可诱导体外培养的小鼠腹膜细胞分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α），从而引起炎性反应，其促炎作用仍有待进一步确证。对于IL-17C的最新研究发现，IL-17C会以自分泌的方式作用于肠道上皮细胞的IL-17RE/IL-17RA受体复合体，进而向下游传导信号，激活炎症因子和抗菌肽，从而抵抗病菌入侵[11]，这对理解IL-17C在AS炎症形成过程中的作用提供了新的可能依据。IL-17D在肌肉组织和神经系统中表达较高，目前还未证实其在炎症形成中的作用。IL-17E和IL-17F在外周组织表达都较低，但二者的促炎作用已得到确认。

探索IL-17家族的分类和生物学活性，对研究其参与AS早期炎症反应过程有重要的意义。

三、IL-17与AS的炎症形成

最初的研究发现IL-17与类风湿性关节炎（RA）发病密切相关，IL-17可诱导成纤维细胞和RA患者滑膜细胞产生IL-6，促进B细胞增殖。IL-17在多种自身免疫病的病理组织中显著上调，而IL-17或其受体IL-17R基因剔除小鼠能显著抑制自身免疫病的诱导，将IL-17抗体注射到小鼠体内亦可以很大程度地减少自身免疫病的发生，表明阻断IL-17的功能很可能会有效地治疗自身免疫病。目前在RA、系统性硬化病、炎性肠病、哮喘及过敏性体质患者体内都发现有IL-17的高表达[12]。

Shen等[13]研究发现，AS和RA患者外周血单核细胞中IL-17阳性CD4+ T细胞与健康人相比都增加，而血清IL-17聚集程度AS患者比RA更为明显，这意味着AS发病过程中可能有更多的细胞产生IL-17，从而介导了更为严重的炎症反应。关于IL-17与AS的炎症形成过程，目前有以下2种假设。

1、IL-17与HLA-B27错误折叠：

2009年Monica等[14]对HLA-B27转基因大鼠研究发现，在这些具有类似脊柱关节病表现的大鼠的结肠部，IL-23/IL-17轴被强烈激活。已知IL-23/IL-17轴参与多种人类自身免疫病的炎症形成过程。HLA-B27错误折叠引起的内质网应激可产生未折叠蛋白反应（UPR）[15]，随后诱导Toll样受体4（TLR4）介导的IL-23p19产生，进而促进CD4+ Th17细胞产生IL-17和干扰素-γ，引起炎症反应。这样就将HLA-B27错误折叠和IL-23/IL-17轴联系起来解释AS炎症形成过程。Ali等[16]研究认为IL-17、IL-23水平与AS患者病情活动性及临床表现无相关性，这与前人的研究结果[17-19]相同。关于IL-17在AS炎症形成过程中到底发挥了多大的作用，尚需进一步探究。

2、Th17轴相关的细胞因子与AS：

IL-23对Th17细胞的扩散和存活具有重要作用，两者的关系也最为密切。IL-23是由p40和p19两个亚单位组成的二聚体细胞因子，其中p40亚单位也是IL-12的组成成分之一。在RA中，IL-17通过诱导产生基质蛋白酶，刺激多种趋化因子如IL-8/CXCL8、CXCL1、CXCL2等的产生，从而将嗜中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞吸引至滑膜，破坏细胞外基质，引起骨质吸收。IL-17还可通过核因子-кβ受体活化因子（RANK）及其配体（RANKL）系统在RA发病中起作用[20]。但目前关于IL-23水平与AS关系的研究较少，近来有研究[21]发现AS患者中IL-23水平升高，但其他研究[19-20]却得出相反的结果。Ali等[16]研究发现，AS患者IL-12、IL-23水平明显升高，并伴随着转化生长因子-β（TGF-β）、IL-6水平的升高。这些细胞因子以及转录因子STAT3、维甲酸相关的孤核受体RORγt和RORα的聚集对Th17细胞的分化发育有着重要影响[22]，可导致IL-17产生增多，IL-17则通过诱导IL-1和TNF-α产生及其他途径间接激活破骨细胞，增强关节破坏，参与AS的发病。Ling等[23]研究发现，脂多糖可诱导AS患者巨噬细胞产生大量的IL-23，但在AS患者巨噬细胞中并未检测到明显的UPR，故关于UPR和炎性细胞因子之间的关系及其在AS中的作用仍有待进一步研究。

对IL-17信号通路的研究发现，IL-17RA可通过包含SEFIR结构域的Act1蛋白与TRAF6相互作用，从而激活下游核因子-кβ和MAPK通路，导致致炎因子产生和宿主防御基因激活。上述通路中的Act1还参与了IL-17介导的mRNA稳定性[24]，与其他细胞因子一同放大了靶细胞对IL-17的反应。此外，IL-17/JAK/PI3K和IL-17RA/GSK3β/C/EBPβ通路都可以导致促炎因子的产生。由于IL-17可通过与多种细胞因子相互作用而发挥其促炎作用，部分通路尚未研究明确，故在今后的研究中阐明IL-17更为具体的信号传导通路，对研究其在AS炎症形成中的作用将有很大帮助。

炎症性骨破坏是AS的病理特点之一。破骨细胞是导致骨关节炎性病变的主要细胞，AS患者滑膜组织中存在大量破骨细胞前体细胞，并伴随着骶髂关节及髋膝关节内细胞因子的聚集。IL-17作为一种强促炎细胞因子，在AS患者滑膜组织和外周血高表达，因而慢慢进入研究者的视野。但研究才刚起步，IL-17部分亚型的促炎作用仍有待确证，IL-17的促炎信号通路研究尚不彻底，IL-17和其他细胞因子网络的相互作用及其与AS炎症形成的相关关系仍有待进一步研究。对IL-17及Thl7细胞亚群的深入研究，将有利于人们对其作用机制的更深认识，从而为重要的炎性疾病如AS的炎性发病过程及其治疗提供新的方向。

本文作者为上海市第二军医大学附属长海医院骨关节外科杨钦、徐卫东。

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