脊柱关节病（SpA）与肌腱附着点炎的关系

肌腱附着点是指肌腱、韧带或关节囊与骨相连接的部位；肌腱附着点炎就这些组织与骨相连接的部位所发生的炎症、纤维化以及骨化的症状[1]；多肌腱附着点炎即肌腱、韧带或关节囊附着处多部位的炎性改变。肌腱附着点炎临床多数为急性起病，短时间内疼痛即达高峰，少数患者疼痛严重，但以中度疼痛居多，大部分夜间疼痛加重，白昼减轻。受累肌腱附着点压痛明显，部分肿胀，少数伴有单关节炎或小关节炎，短期内可消退，不遗留关节损害。个别可伴有结膜炎或口腔溃疡，但程度较轻。也可多伴有腹泻、泌尿系感染。肌腱附着点炎发病年龄多集中于50岁左右，青年及老年人群也可见一些散发病例，性别男多于女，可能与种族差别或病例数较少而出现统计学偏倚有关。

一、肌腱附着点炎与SpA的关系

大量研究[2]表明肌腱附着点是SpA的病变首发部位，肌腱附着点炎是SpA最重要的病理变化以及特征性的临床表现，并且SpA的所有亚型均存在外周肌腱附着点炎。但是至今对于外周肌腱附着点炎作为SpA的诊断还常常被忽视，而且缺乏确定的临床诊断标准。2008年EULAR会议上专家认为：①外周肌腱附着点炎是SpA分类诊断标准中的一项重要指标；②幼年型脊柱关节病的外周肌腱附着点炎与外周关节炎是幼年型脊柱炎的标志，并强调外周肌腱附着点炎的特异性和诊断价值比外周关节炎以及HLA-B27更大；③核磁影像学研究发现肌腱附着点炎在SpA患者的滑膜关节处普遍存在，而且肌腱附着点炎的发生与相邻骨的长期炎症有较强的相关性。

二、肌腱附着点炎的病因及发病机制

肌腱附着点炎的病因和发病机制较为复杂，至今尚未完全明确。肌腱附着点炎可以出现在所有SpA的亚型中，即使在同一类型中也存在异质性。肌腱附着点炎的发病可能是某种或几种致炎因子作用于肌腱附着点而引起的一种炎性反应，总体来说有如下几个方面：

1、生物因子作用：

研究表明当发生肌腱附着点炎时[3]，病变部位可增量调节致炎细胞因子以及转录因子，将组织的正常稳态平衡打破而形成炎性反应，例如核因子κB（NF-κB）具有调节炎性反应与基因表达的双重作用。其次在病变的肌腱附着点处存在许多生物因子，这些物质可以增量调节部分核转录因子，大量的炎性分子和转录因子在肌腱附着点炎症的形成过程中起着重要的作用。

2、组织微损伤：

主动脉根部病变、前葡萄膜炎、银屑病以及偶发的肺尖部病变都是SpA的关节外表现，有研究[4]表明这些变化是由于自体反应的淋巴细胞攻击表达的抗原而形成，即在主动脉根部、睫状体、伸肌表面皮肤以及肺尖这些部位存在组织微损伤，损伤部位通过自身应激反应与炎性反应调节上述细胞因子的表达，继而引起关节外表现。例如表皮区域是银屑病性关节炎累积最为明显的区域，而且肘、膝部是最易累及的部位。其次微血管病变以及炎症存在于负重关节的滑膜内，这些关节即是在SpA中受累的关节，也就表明了肌腱附着点非依赖性生物因子也可以间接导致肌腱附着点炎，从而导致关节疾病。

3、细菌沉积：

有研究[5]发现细菌的定植或先前累及关节的较远部位的感染，是人类SpA和动物SpA模型的显著特点；然而在关节腔内细菌的复制繁殖还尚未发现。除沙眼衣原体外，目前还缺乏关节腔内可见存活细菌的证据。但研究发现[6]关节腔内存活的部分细菌的菌体成分包括脂多糖、细菌免疫刺激DNA以及热休克蛋白，这些细菌就可以触发炎症的产生。这些细菌所产生的辅助因子可以导致免疫激活，近期研究还证明激活的免疫系统的辅助因子就是NF-κB，而且免疫系统的激活是靠NF-κB的信号级联放大所完成的，免疫系统的激活继而影响肌腱附着点炎的发生。

三、肌腱附着点炎的临床诊断

在临床工作中发现，仅凭临床症状、体征往往很难对肌腱附着点炎作出准确的判断。国内外多数学者[7]认为SpA和类风湿性关节炎（RA）无论是原发部位还是病理改变均存在本质差异。SpA病变原发于肌腱附着点，其滑膜炎继发于局部的肌腱附着点炎性病变，肌腱附着点炎是SpA的病理基础；而RA原发病变及病理基础均为滑膜炎。因此理论上SpA患者在其疾病发生、发展过程中必然存在肌腱附着点炎性病变；而肌腱附着点炎性病变的严重程度的不同，很可能反映出SpA的活动程度的不同。另一方面，炎症局部往往会伴随血流的增加，而彩色多普勒超声能较敏感显示软组织血流。因而研究SpA患者肌腱附着点部位的血流情况，可能有助于更全面了解肌腱附着点炎性病变的特点，为临床判断肌腱附着点异常提供更多依据。

1、彩色多普勒超声的辅助诊断：

应用彩色多普勒超声对SpA患者肌腱附着点血流进行研究后发现[7]，大多数SpA患者都可以检测到肌腱附着点的血流信号，而且在所有检测的肌腱附着点中检测到1、2、3级的血流信号。而在正常人的肌腱附着点中仅有部分可以检测到肌腱附着点的血流信号，且检测到血流信号的个体曾有过外伤史；在所有检测的正常人肌腱附着点中发现有甚少个体可以检测到1级血流信号。在正常情况下，肌腱附着点部位的血流即使以敏感的彩色多普勒超声来探查，也是难以显示的。至于少数健康志愿者肌腱附着点部位检测到了1级血流，研究者认为可能是外伤或慢性劳损等因素导致肌腱附着点病变的结果。

通过SpA患者与健康人群肌腱附着点高频超声的对比研究发现，高频超声在SpA患者中除发现部分肌腱附着点明显增厚外，还检测到肌腱附着点水肿、钙化以及肌腱附着点骨面毛糙、缺损和增生，这与对照人群的肌腱附着点水肿、钙化以及肌腱附着点骨面毛糙、缺损和增生的阳性率均有显著差异（P<0.05）；各受检部位肌腱附着点异常的阳性率和异常项目数在两组人群间也均有显著差异（P<0.05）。这说明肌腱附着点的明显增厚、水肿以及肌腱附着点骨面毛糙、缺损和增生，可以作为SpA患者较特征性的肌腱附着点异常声像指标。因而高频超声可以有效检测肌腱附着点炎性病变，有助于SpA的早期诊断和鉴别诊断。

2、肌腱附着点炎的定量评估—触诊疼痛评分：

通过对肌腱附着点炎性病变部位的深压，可以得到触痛评分，触痛评分的总和按照总触诊疼痛评分表示，在被诊断的强直性脊柱炎（AS）患者中，评分达到了4级，而且这种评估肌腱附着点炎的压痛触觉评分在临床上更为方便，也更可行[8]。

3、多肌腱附着点炎的诊断要点：

①5个以上肌腱附着点疼痛或压痛；②1个以上肌腱附着点水肿；③超声检查可见肌腱附着点有水肿性改变；④无全身炎性疾病及X线片或CT检查无骶髂关节炎表现；⑤排除所有确定的SpA疾病[2]。

四、肌腱附着点炎的治疗方法

目前对于SpA的理解以及精确炎症部位影像定位的研究后，肯定了肌腱附着点炎是SpA的最初损害。因此临床医生可以更好的理解肌腱附着点炎相关性疾病的机制，并且可以在早期利用超声影像学方法检测到病变并给予治疗。

1、生物制剂治疗：

大量证据[9]显示TNF-α抑制剂可以有效改善AS患者的病情。目前TNF-α抑制剂已成为抗风湿性疾病的首选方法，但仍需研究TNF-α抑制剂在治疗AS患者时所出现的不良反应。临床上有效的抗TNF-α治疗肌腱附着点炎的时代来临，推动了针对AS及其他SpA的治疗。该治疗方法改变了对于肌腱附着点炎的理解，并且是治疗方法上的一次革新。

2、传统药物治疗：

利用治疗SpA的传统药物来治疗肌腱附着点炎，例如布洛芬、萘普生、双氯芬酸钠、吲哚美辛、塞来昔布等非甾体抗炎药（NSAIDs），以及甲氨喋呤、柳氮磺吡啶、羟氯喹、青霉胺、雷公藤等改善病情抗风湿药（DMARDs），必要时可以给予小剂量糖皮质激素辅助治疗，其治疗效果因个体及病情的异质化而不同。目前急需做的就是评定出治疗风湿性疾病的传统药物之中，哪一种药物是治疗此疾病的最佳药物。

五、目前尚存在的问题

那么，肌腱附着点炎是否应作为一个独立的疾病而存在呢？临床上经常见到以足跟、膝、肘关节疼痛为首发症状的患者，但当时并没有出现明显的腰椎及胸廓活动度降低，以及葡萄膜炎、结膜炎、肺上叶纤维化等AS关节外表现，这样的患者很容易误诊，从而导致了SpA的出现与发展。现在的研究结果表明，肌腱附着点炎是SpA最重要的病理变化以及特征性的临床表现，而且SpA的所有亚型均可有外周肌腱附着点炎。但更值得讨论的是肌腱附着点炎与SpA的因果关系：究竟是SpA的产生影响到了肌腱附着点，从而引起肌腱附着点炎；还是由于肌腱附着点的病变出现，从而导致了SpA的发生？

对于肌腱附着点炎的诊断还没有形成一种模式，临床医生对于肌腱附着点炎的了解可能也不够透彻，因而不知道该如何以正确的方法进行诊断。多数情况下临床医生是诊断出SpA之后，才能够明确肌腱附着点炎的诊断。所以对于那些仅有肌腱附着点部位疼痛不适，但并无其他明显SpA症状的患者来说，早期应用超声影像学诊断即可有效辅助临床医生以诊断与鉴别疾病。

此外，针对不同的患者、不同的病情，究竟选取哪种药物更合适；以及药物的适应证、不良反应等均为目前急需继续研究的问题。

本文作者为中国人民解放军61773部队冯超（综述），兰州军区兰州总医院方玲（校审）。

参考文献：

[1] Benjamin M, McGonagle D. The anatomical basis for disease localisation in seronegative spondyloarthropathy at entheses and related sites[J]. J Anat, 2001, 199: 503-526.

[2] 李天旺, 任杰, 古洁若, 等. SpA患者与健康志愿者肌腱端高频超声的对比研究[J]. 中国超声医学杂志, 2005, 21(1): 57-61.

[3] Canoso JJ. The premiere enthesis[J]. J Rheumatol, 1998, 25: 1254-1256.

[4] Poole AR. The histopathology of ankylosing spondylitis: are there unifying hypotheses[J]. Am J Med Sci, 1998, 316: 228-233.

[5] Sieper J, Kingsley GH, Braun J. Report on the fourth international workshop on reactive arthritis[J]. Arthritis Rheum, 2000, 43: 720-734.

[6] Deng GM, Nilsson IM, Verdrengh M, et al. Intra-articularly localized bacterial DNA containing CpG motifs induces arthritis[J]. Nature Med, 1998, 5: 702-705.

[7] 李天旺, 任杰, 古洁若, 等. 脊柱关节病患者肌腱端血流的彩色多普勒研究[J]. 中国超声医学杂志, 2004, 20(1): 58-61.

[8] Kaya A, Ozgocmen S, Kamanli A, et al. Evaluation of a quantitative scoring of enthesitis in ankylosing spondylitis[J]. J Clin Rheumatol, 2007, 13(6): 303-306.

[9] McGonagle D. Diagnosis and treatment of enthesitis[J]. Rheum Dis Clin North Am, 2003, 29(3): 549-560.