非甾体抗炎药相关性溃疡的致病机理、临床特征及防治措施

非甾体抗炎药（NSAIDs）是一类具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用的药物，然而大部分服用NSAIDs的患者会产生较明显的胃肠道不良反应，使消化道并发症发生的风险比不使用者增加3~5倍。因此，重视NSAIDs相关性溃疡的流行病学、临床特点、治疗及预后，对于临床医生来说具有重要意义[1]。本文简述了NSAIDs相关性溃疡的致病机理、高危因素、临床特征，并评述了该病的治疗和预防，对临床工作很有帮助。

一、NSAIDs溃疡的致病机理

NSAIDs是一类广泛用于预防心脑血管疾病、风湿性疾病、类风湿性疾病的药物，是世界范围内最常用的处方药物之一，全球大约有5亿人在使用NSAIDs。该药从最早人工合成乙酰水杨酸以来历经100余年，现已发展到结构不同、种类繁多的一大类药物。NSAIDs对胃肠道损伤的致病机理，主要是通过抑制环氧化酶（COX）的活性，以阻断前列腺素（PG）的合成而发挥作用，并且一氧化氮（NO）产生减少也可能与此有关。

有研究显示，传统NSAIDs药物在抑制可介导炎症、疼痛的COX-2同时，还抑制可催化生理性PG合成的COX-1，致使对胃黏膜具有保护作用的PG合成减少，削弱胃黏膜上皮屏障功能，易于导致糜烂、溃疡形成；NSAIDs抑制COX-1还可以减少血栓素A2生成，进而抑制血小板凝集，干扰血液凝固，诱发消化道出血；NSAIDs通过释放组胺、白三烯等炎性递质，可以对中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞产生强大的催化作用，导致胃黏膜炎症及组织损伤；此外，还包括影响胃黏膜上皮细胞修复功能、减少肝脏凝血酶原合成等一系列机制[2-3]。

二、NSAIDs溃疡的高危因素

多项研究表明，NSAIDs相关性溃疡与患者年龄密切相关。年龄超过65岁，NSAIDs相关性溃疡的发生率明显增加。既往有消化性溃疡病史的患者服用NSAIDs药物后，其溃疡及相应并发症的发病率亦增加[4]。多数患者在初始服用NSAIDs时存在急性胃黏膜损伤，随着时间的延长，急性损伤逐渐愈合，但部分患者仍存在慢性损伤[5]。

此外，糖皮质激素能增加胃酸、胃蛋白酶分泌，易诱发消化性溃疡发生，甚至导致出血或穿孔；如果同时服用NSAIDs，发生消化性溃疡的危险性亦显著增加[6]。幽门螺杆菌（Hp）感染是NSAIDs相关胃肠道并发症的另一个危险因素，二者是消化性溃疡的两个相互独立的、有相互促进作用的危险因素[7]。

三、NSAIDs溃疡的临床特征

1、临床表现：

临床上，NSAIDs相关性溃疡以无症状者居多；有症状者则表现为消化不良、消化性溃疡及其并发症等诸多症状，比如上腹不适、隐痛、厌食、恶心、嗳气、饱胀感、消化不良等消化道非特异性表现。在长期口服NSAIDs患者中，约有10~25%的患者发生消化性溃疡，并以胃溃疡多见。而在无任何临床表现的口服NSAIDs患者中，致命性的肠道并发症也可能是首发表现，比如出血、穿孔等。

NSAIDs对整个消化道黏膜都可以产生损伤，由于NSAIDs相关性溃疡发病人群及药物特性，此类溃疡具有以下特点：

①由于NSAIDs具有较强的镇痛作用，NSAIDs相关性溃疡常表现为“无痛性”，上腹部疼痛往往不典型，无节律性。

②NSAIDs相关性溃疡多发生于老年人，其原因可能是随着年龄增加，胃黏膜上皮的保护及防御功能下降，胃肠黏膜退行性变，供血减少；并且血清蛋白、肝脏血流及肾小球滤过率降低，使得NSAIDs在体内蓄积，增加毒性，干扰凝血机制。

③由于NSAIDs具有抑制血小板聚集作用，因而消化道出血较常见，15%患者发生呕血，50%患者有黑便；若同时服用抗凝药物，则可加剧溃疡出血的危险性[8]。

2、镜下表现：

①易溃疡部位：

NSAIDs相关性溃疡以胃溃疡多见，多分布于近幽门、胃窦大弯侧和胃底部，溃疡形态多样，大小0.2~3.0cm不等，呈多发浅表性溃疡，溃疡周围多无黏膜水肿，多糜烂、出血。

②急性期溃疡：

NSAIDs相关性溃疡的急性期损害，最常见于服用阿司匹林1~2周内，多无溃疡症状；内镜下主要表现为黏膜淤点、红斑、黏膜下出血、浅小溃疡等。

③慢性期溃疡：

NSAIDs相关性溃疡的慢性期损害，则可见于服用各种NSAIDs药物4周以上，多有典型的溃疡症状，易并发出血、穿孔；内镜下主要表现为黏膜糜烂、溃疡形成，且常有疤痕。

四、NSAIDs溃疡的预防及治疗

1、预防措施：

据统计在长期应用NSAIDs的患者中，大约25%会发生消化性溃疡；当阿司匹林与其他NSAIDs合用时，则会进一步增加消化道不良事件的风险。因此，对于需要长期服用NSAIDs的患者，首先要再次评估其必要性，严格控制NSAIDs的应用指征。对于具有NSAIDs溃疡高危因素的患者，比如年龄较大、有消化性溃疡病史、心血管疾病、糖尿病等应严格限制其应用，尽量选择副作用小的药物。用药应从小剂量开始，尽量避免长期大剂量应用；避免与糖皮质激素或其他抗血小板制剂同时使用，以免加重胃肠道损害，增加出血倾向；还应避免同时使用2种或多种NSAIDs。

选择性COX-2抑制剂相对于传统NSAIDs药物来说，对于抑制COX-2具有更高的选择性，因而在治疗炎症的同时，对胃肠道刺激较小。有研究表明，应用选择性COX-2抑制剂可明显降低消化道溃疡出血的风险。但也有研究发现，低剂量阿司匹林合用选择性COX-2抑制剂或传统类固醇抗炎药，均可增加消化道出血的风险[9]。

2、治疗方法：

如果患者不能停用NSAIDs药物，则需在应用NSAIDs的同时加用抑酸药物进行治疗[10]。常用药物包括：

①质子泵抑制剂（PPI）：

质子泵抑制剂（PPI）是目前治疗消化性溃疡最有效的药物，对于胃溃疡、十二指肠溃疡、复合型溃疡等均具有较好的疗效。PPI类药物相对于米索前列醇疗效较好，且不良反应少。FDA已批准PPI类药物埃索美拉唑作为预防NSAIDs相关性溃疡的首选药物[11]。

②H₂受体拮抗剂：

H₂受体拮抗剂不但具有抑制胃酸、胃蛋白酶活性的作用，还具有改善胃黏膜微循环、促进细胞再生、尽快修复溃疡的作用。最近的研究表明，H₂受体拮抗剂治疗非NSAIDs相关性溃疡疗效较好，但治疗NSAIDs相关性溃疡则效果较差。国外学者发表了一项多中心、随机、双盲、平行对照试验，该研究对比了PPI类药物埃索美拉唑与H₂受体拮抗剂雷尼替丁在促进NSAIDs相关的上消化道溃疡愈合方面的差异，结果显示埃索美拉唑在治疗长期服用NSAIDs引起的上消化道溃疡愈合方面优于雷尼替丁[12]。

③米索前列醇：

米索前列醇是经FDA认证预防NSAIDs相关性溃疡的有效药物，对十二指肠溃疡的疗效略低于H₂受体拮抗剂西咪替丁，但在保护胃黏膜方面比西咪替丁更有效。应用米索前列醇可降低严重消化道并发症如穿孔、出血的发生，但是应用米索前列醇的副作用较多，主要是腹泻、腹痛，发生率可高达42%，严重者需停药。由于该药还可增加子宫收缩导致自然流产，因而孕妇禁用[13]。

五、结语

在NSAIDs药物广为应用的今天，深入认识NSAIDs相关性溃疡的致病机理、高危因素及临床特征，注意用药的安全性，对于指导临床合理用药是十分必要的。随着NSAIDs实验研究和临床应用的不断发展，我们可以相信其胃肠道以及其他系统的不良反应是可以减少和被预防的。

本文作者为河北医科大学第二医院消化内科白文元、周超、郭东梅，河北省人民医院消化内科刘娜。

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