病例报告：强直性脊柱炎合并溶血性贫血2例

本文通过回顾性分析2例强直性脊柱炎（AS）合并溶血性贫血（HA）患者的临床资料，探讨可能导致AS患者发生溶血性贫血的病因。结果显示，其中1例明确为柳氮磺吡啶导致的溶血性贫血（HA），另1例则为自身免疫性溶血性贫血（AIHA）。由此可见，AS患者如服用柳氮磺吡啶可能发生溶血性贫血，需定期监测血常规；如发生不明原因的贫血，则应及时作抗人球蛋白试验及骨髓检查。

正文

强直性脊柱炎（AS）是一种炎症性关节疾病，主要侵犯脊柱及其附属结构和四肢关节，部分患者可伴有关节外表现，如眼葡萄膜炎、炎性肠病、IgA肾病等。AS患者发生贫血多为继发性，如消化道出血、营养不良性贫血等，而合并溶血性贫血并不多见。本文分析2例AS合并溶血性贫血患者，现报道如下。

一、临床资料

1、病例1：

女性，25岁，有AS病史4年，因“尿色变深伴乏力3天”于2015年7月入院。4年前患者发病时服用美洛昔康、柳氮磺吡啶、帕夫林治疗AS，后加用益赛普注射治疗1个月，自觉症状好转，后停药3年。7个月前患者AS病情复发，再次给予美洛昔康、帕夫林、益赛普治疗。2周前患者加服柳氮磺吡啶片0.75g/次、2次/日。3天前患者出现尿色变深，伴尿频尿急、乏力。2天前患者查血常规示血红蛋白98g/L；尿常规示白细胞4~8/HP，潜血+++，尿蛋白+++。1天前查尿常规镜检示白细胞++/HP，潜血+++，尿蛋白+++；血清铁蛋白1395.2ng/ml，总胆红素59.7μmol/L，非结合胆红素41.8μmol/L，谷草转氨酶118U/L，谷丙转氨酶81U/L，乳酸脱氢酶1465U/L；腹部CT检查示脾肿大。考虑患者为泌尿道感染，给予左氧氟沙星注射抗感染等治疗，但未见好转，转入血液科。

入院实验室检查：血常规示血红蛋白7.4g/L；尿常规示酮体++，尿蛋白+++；血型B型，RH阳性；网织红细胞计数6.1%；直接、间接抗人球蛋白试验阴性；总胆红素27.9μmol/L，谷草转氨酶64U/L，谷丙转氨酶56U/L，乳酸脱氢酶1320U/L；HLA-B27阳性；ANA、ANCA、ACL、叶酸+维生素B12、Ig+C3+C4、IgE、尿含铁血黄素试验、阵发性睡眠性血红蛋白尿症检测、红/粒细胞-CD55/59、抗碱血红蛋白测定、异丙醇试验、高铁血红蛋白还原率、血红蛋白电泳、甲状腺功能、乙肝表面抗原、丙肝抗体均未见异常；骨髓常规示红系增生明显活跃。考虑患者为溶血性贫血（HA），结合病史考虑为服用柳氮磺吡啶所致溶血性贫血，立即予以停用，并给予碱化水化对症治疗。复查血常规示血红蛋白97g/L，网织红细计数17.9%，病情好转出院。

2、病例2：

女性，21岁，因“反复关节痛3年，腰背痛1年”于2014年5月入院。3年前患者出现左踝关节肿痛。1年前患者出现腰背痛，翻身困难，并有左肩、左侧足趾疼痛，间断服用止痛药，但症状改善不明显。3天前患者查血常规示血红蛋白78g/L，血小板521×10⁹/L；血沉97mm/h，抗O 622IU/ml；HLA-27阳性，类风湿因子<20IU/L，IgG 21.9g/L。考虑患者为AS，收治入院。

入院体格检查：体温37.4°C，贫血貌，右侧扁桃体I度肿大；腰椎活动度Schober试验阳性，双侧4字试验阳性，双髋活动受限，左踝及右膝关节、双手近端指间关节肿胀压痛。实验室检查：尿常规、大便潜血试验、血清铁蛋白、肝肾功能、ANA、叶酸+维生素B12、阵发性睡眠性血红蛋白尿症检测、红/粒细胞-CD55/59、抗碱血红蛋白测定、血红蛋白电泳、热溶血试验、酸溶血试验、糖水试验、骨髓染色体均未见异常；网织红细胞计数1.6%；直接抗人球蛋白试验阳性（IgG型）。影像学检查：骨盆MR扫描示双侧骶髂关节炎，双髋关节积液。胃肠镜检查：回盲瓣0.3cm线性溃疡。

患者入院后给予西乐葆0.2g/次、2次/日，柳氮磺吡啶0.5g/次、3次/日治疗AS；患者入院时低热，扁桃体肿大，考虑为扁桃体炎，给予阿洛西林注射抗感染治疗；患者缺铁性贫血不能除外，暂予以补充铁剂等治疗，待贫血原因明确后调整治疗方案。患者入院第12天复查血常规示红细胞2.84×10¹²/L，血红蛋白61g/L；大便潜血试验弱阳性；骨髓涂片检查示骨髓有核细胞增生活跃。考虑患者为继发性贫血，经血液科会诊考虑为自身免疫性溶血性贫血（AIHA），给予地塞米松10mg/日注射治疗。患者入院第15天复查血常规示红细胞3.52×10¹²/L，血红蛋白74g/L，激素改为强的松40mg/日口服出院。

二、讨论

柳氮磺吡啶广泛用于治疗炎性肠病（IBD）、类风湿性关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）等疾病，其问世以来有引发粒细胞减少、血小板减少、溶血性贫血、巨幼红细胞性贫血、再生障碍性贫血等报道，多为散发病例[1]。曾有服用柳氮磺吡啶后出现抗人球蛋白试验阳性的溶血性贫血[2]，以及孕妇服用柳氮磺吡啶后出现胎儿宫内溶血的病例报道[3]。柳氮磺吡啶的血液系统损害据认为与血清中磺胺吡啶的浓度有关，而N-乙酰基转移酶2（NAT2）慢型乙酰化基因型患者出现与磺胺吡啶剂量相关的不良反应频率明显升高[4]。其致病机制据认为是磺胺吡啶竞争性抑制了空肠刷状缘的叶酸轭合酶，干扰了叶酸的吸收和转运所致[5]。

病例1患者病程短，起病较急，有贫血、黄疸、脾大，骨髓涂片提示溶血性贫血，但抗人球蛋白试验阴性因而不支持自身免疫性溶血性贫血（AIHA），在排除其他溶血性贫血可能后，结合患者用药史，考虑为柳氮磺吡啶导致的溶血性贫血（HA），予以停药后患者贫血症状迅速好转，网织红细胞计数明显上升。该患者4年前首次服用柳氮磺吡啶时并无血液系统反应，停药3年余再次服用时却出现溶血性贫血，推测该患者体内存在致敏的记忆性T细胞，再次接触该药介导了溶血反应。所以临床上应用柳氮磺吡啶数月后或停药后，再次服用时仍需监测血常规，避免延误病情。

病例2患者明确诊断为AS，且病情处于活动期，入院后发现贫血进行性加重，消化道未见明显活动性出血，骨髓涂片未见造血异常，也未发现可疑药物应用史，但其直接抗人球蛋白试验阳性，经激素治疗后反应良好，因此考虑为自身免疫性溶血性贫血（AIHA）。AS合并AIHA病例鲜有报道，夏嘉[6]曾报道1例AS缓解期患者出现AIHA。有研究认为AIHA是以Th2细胞因子占优势的疾病，白介素IL-10与IL-12的表达失衡对AIHA的发病可能有强烈影响[7]。AIHA患者外周血白介素IL-4、IL-6、IL-10、IL-13和转化生长因子TGF-β水平均有显著升高，这些升高的细胞因子能增加自身抗体的分泌[7-8]。白介素IL-17是许多自身免疫性疾病发病的关键因子，其中包括AIHA疾病[8]。AIHA患者Th17细胞活化增强，白介素IL-17水平升高，皆与AIHA疾病活动密切相关[9]。在老鼠模型中，Th17细胞增强了抗红细胞抗体的反应，并增加了AIHA的发病，但这一进程可以通过抑制IL-17所终止[10]。

AS目前认为是一种炎症性疾病，尚未发现有致病性自身抗体存在。但AS同样是Th2细胞因子占优势的疾病，可出现高水平的白介素IL-10等细胞因子[11]。这些升高的细胞因子，尤其是转化生长因子TGF-β促进了Th17分化，其产生的白介素IL-17对炎症反应起到放大作用，因此白介素IL-17在AS发病中也起到重要作用。临床试验发现，应用IL-17A单抗治疗AS能有效达到病情缓解[12]。从发病诱因来看，AS与AIHA均与感染有关。AS目前认为与体内微生物失衡尤其是肠道菌群失调有关，而AIHA可能与病毒感染相关。外源的抗原片段可通过分子模拟或抗原扩展造成自身抗原暴露，免疫耐受下调，并进一步产生自身抗体[9]。

三、小结

综上所述，AS患者如合并中重度贫血，在排除失血及营养不良性贫血可能后，应想到溶血性贫血（HA）可能，及时作抗人球蛋白试验及骨髓检查有助于早期诊断。有应用柳氮磺吡啶病史者，需警惕药物导致的HA，停药后病情好转能帮助诊断。此外，AS与自身免疫性溶血性贫血（AIHA）有相似的免疫学特点，但临床表现迥异。AS与AIHA是否有共同的发病通路还有待进一步研究，但有理由相信两病并存有其内在联系。

本文作者为宁波市第一医院风湿科赵宝景。

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