司库奇尤单抗等白介素抑制剂治疗强直性脊柱炎的研究进展

强直性脊柱炎（AS）是一种慢性炎症性疾病，常累及骶髂关节，可引起脊柱强直和纤维化，也可侵犯全身多个系统。针对AS的传统治疗主要采用非甾体抗炎药（NSAIDs）及改善病情抗风湿药（DMARDs），但起效较慢，且效果不佳。近年临床上常采用肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂治疗，但部分患者对其反应不佳。而白介素（IL）在AS发生、发展过程中发挥着重要作用，目前临床应用司库奇尤单抗、乌司奴单抗、阿那白滞素等IL抑制剂治疗AS的研究已经大量展开，并在未来具有良好前景。

正文

强直性脊柱炎（AS）属于脊柱关节炎（SpA）的一种类型，也是一种慢性进行性疾病，与遗传标记物HLA-B27的表达密切相关，脊柱为其主要病变部位，常累及骶髂关节，引起脊柱强直和纤维化，也可侵犯全身多个系统，造成眼、肺、肾及心脏等关节外病变。针对AS的传统治疗主要采用非甾体抗炎药（NSAIDs）及柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、来氟米特、沙利度胺等改善病情抗风湿药（DMARDs）以减轻患者的炎性疼痛，但起效较慢，很难阻滞或延缓疾病的发展。

目前，AS发病机制尚不确定，但以HLA-B27为致病核心[1]、以细胞因子为关键途径[2]的免疫假说理论，已经通过大量研究得到了普遍认可。免疫假说理论显示细胞因子网络异常为AS病理机制的重要特征，而细胞因子是由免疫细胞以及其他类型细胞主动分泌的一类小分子量可溶性蛋白，在炎症反应中能够影响、协调包括自然免疫和特异性免疫反应中的细胞间的免疫应答。近年来，细胞因子在AS的炎症反应过程中所发挥的作用，已经成为风湿病领域的研究重点。目前，针对各种细胞因子的抑制治疗也应运而生，肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂即是较常应用于AS临床治疗的生物制剂，在AS等自身免疫性疾病治疗中具有起效快、疗效卓越、能够延缓骨质侵蚀以及不良反应较少等优点[3-4]。但在临床治疗中，TNF抑制剂并不是针对所有患者均效果明显，这就急迫地需要不依赖于TNF靶点的新型细胞因子抑制剂投入应用。而白介素（IL）作为免疫细胞间相互作用的重要因子，在AS疾病发生、发展过程中亦发挥着重要作用，针对IL的抑制治疗成为继TNF抑制剂之后的又一研究热点。

一、白介素-17（IL-17）与IL-17抑制剂

1、白介素-17（IL-17）：

IL-17主要由活化的Th17淋巴细胞分泌，Th17/IL-17炎症轴在AS中发挥重要致炎作用。IL-17可直接或间接的抑制软骨细胞及成骨细胞中基质的产生，通过诱导基质金属蛋白酶（MMP）、一氧化氮合成酶（NOS）的生成和功能而参与软骨破坏；IL-17可增加核因子κB受体活化因子配体（RANKL）在成骨细胞中的表达水平，促使破骨细胞生成，参与骨的侵蚀；IL-17还可与上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、单核细胞和树突状细胞相互作用，促使其释放IL-1、TNF、IL-6等炎症因子，并产生协同作用，放大炎症[5]。AS作为一种慢性进行性炎性疾病，患者血清中IL-17水平较正常人群偏高[6]，进而导致了IL-1、IL-6、IL-8、TNF等炎症因子异常，促使AS炎症反复发作，加剧炎性骨质破坏，使骨质破坏与新骨形成的进程加快，促进了AS病情进展。

2、IL-17抑制剂：

司库奇尤单抗（Secukinumab）为新型完全人源化的抗IL-17单克隆抗体。在多项研究中已经证实，其在治疗银屑病及银屑病性关节炎中具有显著疗效[7-8]。在一项双盲、安慰剂对照临床试验中，30例活动性AS患者分别两次接受剂量为10mg/kg的司库奇尤单抗静脉注射及安慰剂治疗，结果显示6周后司库奇尤单抗组与安慰剂组相比，24例受试者中有23例炎症得到了有效控制，ASAS20应答率显著高于安慰剂组，仅治疗期间发生皮下脓肿1例[9]。司库奇尤单抗是一种新型非TNF抑制生物靶向疗法，能够迅速有效降低AS患者的临床及生物学炎症指标，而且副作用少，因此极有可能成为下一种广泛应用于AS治疗的生物制剂，但临床仍需大量研究才能进一步肯定其作用。

二、白介素-23（IL-23）与IL-23抑制剂

1、白介素-23（IL-23）：

IL-23主要由巨噬细胞、树状细胞分泌，可与Th17淋巴细胞表面的IL-23受体复合物结合，并将信号传递到Th17淋巴细胞内，提高Th17淋巴细胞的存活水平和扩增能力，明显增加IL-17的表达水平[10-11]。而在阻断IL-23的小鼠体内，Th17淋巴细胞数量则明显减少，IL-17水平也被明显抑制[12-13]。因此，IL-23的水平异常，可极大改变Th17淋巴细胞的存活状态和功能特性。多项实验证明，AS患者体内IL-23水平较正常对照人群明显升高，并且与AS病情活动度（由BASDAI评分得出）相一致[6,14]。IL-23能够明显升高AS患者和健康对照人群的外周血单个核细胞（PBMCs）培养上清液中IL-17水平，并且AS患者升高更为显著[6]。综上所述，IL-23能够诱导IL-17的产生，而且AS患者的PBMCs对IL-23刺激的反应更明显，AS患者中表达升高的IL-23可能通过诱导IL-17的产生，从而使IL-17在AS的发病中发挥作用。

2、IL-23抑制剂：

乌司奴单抗（Ustekinumab）是完全人源化的抗IL-12/IL-23 p40亚基的单克隆抗体，在多项研究中证实对银屑病及银屑病性关节炎有显著效果[15-16]。美国食品药品管理局和欧洲药品管理局已经批准用于银屑病及银屑病性关节炎的治疗。在一项前瞻性、开放性、无对照理论验证临床试验中，20例活动性AS患者分别于第1、4、16周接受剂量为90mg的乌司奴单抗皮下注射，结果显示24周后患者ASAS40应答率达到65%，有50%患者达到ASDAS临床重要缓解，有20%达到部分缓解，其中35%患者ASDAS评分小于1.3；在乌司奴单抗治疗期间MRI检查提示患者关节炎症反应明显减轻，且摄入NSAIDs用量也显著降低[17]。另有实验证明，乌司奴单抗对克罗恩病也具有良好效果[18]。综上所述，乌司奴单抗在免疫性疾病特别是AS治疗应用中具有极大潜力。

三、白介素-1（IL-1）与IL-1受体抑制剂

1、白介素-1（IL-1）：

IL-1主要由巨噬细胞、B淋巴细胞、树状细胞等分泌，是细胞因子网络的关键因子，可诱导环氧化酶-2（COX-2）基因转录，但对环氧化酶-1（COX-1）基因几乎无影响。COX-2基因的反应产物前列腺素（PG）与AS骨质破坏密切相关，其参与介导细胞凋亡骨吸收、抑制平滑肌细胞增殖以及减少黏蛋白的合成。IL-1还可促进骨髓细胞形成破骨细胞，并介异IL-6诱导破骨细胞的形成[19]。实验证明，AS患者血清IL-1水平较正常对照人群显著升高，并与AS患者的附着点炎临床评分（MASES）呈正相关，说明IL-1与AS的发生、发展可能有关[20]。

2、IL-1受体抑制剂：

阿那白滞素（Anakinra）是重组非糖基化人IL-1受体抑制剂，能竞争性的与IL-1型受体相结合，从而阻滞其在多个组织和器官中的生物活性。国外Tan等[21]应用阿那白滞素治疗9例急性期AS，给予每日皮下注射100mg，3个月后患者BASDAI指数、AS生活质量问卷（ASQOL）评分，以及C反应蛋白、血沉等实验室炎症反应指标均表现出显著改善，ASAS20应答率达到67%；最初MRI扫描确定的38个附着点炎和骨炎区域，治疗后有23个（61%）区域改善，但同时也观察到一些新的区域出现新的附着点炎和骨炎，这表明阿那白滞素对活动性AS治疗有效，但可能无法完全抑制AS的病程进展。

四、小结

综上所述，目前临床已有多种白介素（IL）抑制剂均可抑制AS炎症反应，缓解患者症状，减轻关节损害，改善患者生活质量，但其广泛应用仍需经过长期的临床试验。在未来，通过对AS发病机制更深入地研究、探讨，研制更加多样化、更有效、更经济的生物制剂，对于饱受AS疾病折磨的患者是非常重要的。

本文作者为甘肃省甘南州武警甘肃总队医院甘南分院黄少辉、丁晓煜。

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