白细胞介素（IL）在强直性脊柱炎发病中的重要作用探析

强直性脊柱炎（AS）是一种免疫介导的慢性、进行性疾病，在病程的各个阶段均有炎症反应的参与，因而探究其发病过程中炎性细胞因子的作用极为必要。白细胞介素（IL）主要由多种免疫细胞共同合成与分泌，并且为炎性反应的主要细胞因子，近年临床上亦将白细胞介素作为治疗靶点以改善病症。有鉴于AS发病中白细胞介素的重要作用，本文特予以综述。

正文

强直性脊柱炎（AS）主要是由脊柱、椎旁肌腱、骶髂关节等部位病变，进而引起脊柱强直，或伴发关节外病变的一系列全身炎症性改变。在AS疾病的各个阶段均有炎性反应的参与，包括肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）在内的多种炎性细胞因子在整个病理进程中发挥着重要作用。而治疗周期长、难以彻底根治是自身免疫性疾病的共性，这一点在AS中表现得尤为明显，同时其并发症多，因而探究AS发病中炎性细胞因子的作用显得十分有意义[1]。

一、AS流行病学

AS是以中轴关节为起病部位，逐渐累及韧带、肌腱、肺、肾及眼部等器官的一种全身免疫性疾病，骶髂关节及周围附着点处的炎症为该病的典型临床表现[2]。随着AS病情进展，逐渐出现腰背疼痛、活动受限、晨僵，最终脊柱出现强直，脏器功能受限，患者生活质量明显下降，甚或失能。流行病学研究发现，AS发病男性多于女性，且20岁左右青年为高发人群；从患病人群来看，亚洲人发病率明显低于欧洲人[3]。

AS致病原因与发病机制尚未明确，从目前研究来看遗传、免疫功能紊乱、慢性感染等因素均与AS高度相关。AS起病的初始环节是由自身免疫介导的炎症，随着关节附着点处周围大量白细胞沉积、侵蚀并破坏骨质，形成水肿、骨髓炎症等改变[4]。因而探讨包括白细胞介素（IL）在内的炎性细胞因子在AS疾病过程中的作用，为临床寻找治疗靶点，改善疾病预后，提高患者生活质量，有着重大意义。

二、白细胞介素（IL）

白细胞介素（IL）在免疫反应中作用巨大，其主要由多种免疫细胞合成与分泌，包括单核细胞、T淋巴细胞与淋巴细胞等。自从发现白细胞介素-1（IL-1）的40多年来，共有38种白细胞介素（IL）先后被找到。

1、白细胞介素-1（IL-1）：

IL-1基因簇在炎症和宿主抗感染中起着突出的作用。IL-1作为促炎因子主要由活化的巨噬细胞产生，其作用包括增强T淋巴细胞、B淋巴细胞和单核细胞/巨噬细胞的活化，诱导成纤维细胞增殖，导致病变关节滑膜血管翳形成[5]。重组人IL-1Rα的类风湿性关节炎临床试验显示，IL-1Rα有明确的抗炎作用，并可显著减缓关节损伤的速度[6]。此外，IL-1α和IL-1β可能通过细胞内作用诱导AS发生炎症[7]，因此IL-1α和IL-1β也可能参与该疾病的发生。

2、白细胞介素-4（IL-4）：

IL-4是一种由辅助性T淋巴细胞2（Th2）分泌，通过T淋巴细胞、B淋巴细胞等靶细胞增强体液免疫，抑制细胞免疫，最终起到杀伤细胞的功能[8]。IL-4减弱关节损伤的程度是通过抑制损伤性蛋白与蛋白酶复合体来实现的，一旦IL-4不能保持在一定的水平，其抑制炎症反应的能力也将不断弱化。将IL-4基因植入胶原诱导性关节炎动物模型中发现，IL-6、IL-12、IL-17等细胞因子的产生受到抑制，骨与软骨的破损得到延缓[9]。

通常IL-4在炎性疾病中可检测到。Wang等[10]研究发现，血清IL-4水平在AS患者中明显下降。孟景红等[11]的研究中，健康人的血清IL-17与IL-4/IL-17明显低于AS患者；而IL-4水平则相反，这可能提示关节炎的发病与IL-4/IL-17有关，IL-4则起到抑制剂的作用。此外，AS的起病与发展同DcR3关系密切，IL-4、TNF-α、血沉、C反应蛋白等炎症指标与AS患者DcR3水平呈明显正相关，同IFN-γ/IL-4也呈明显正相关。

3、白细胞介素-6（IL-6）：

IL-6参与促炎和抗炎通路，是多效性细胞因子。成纤维细胞和内皮细胞是IL-6的主要来源[12]。IL-6的过度表达和异常激活是自身免疫和癌症侵袭性疾病的重要指标，IL-6水平升高与包括AS在内的多种自身免疫性疾病的发病密切相关[13]。Kim等[14]研究报道，AS患者有骨赘异常，血清瘦素浓度升高。Genre等[15]进行了一项非系统评价，强调瘦素、脂联素与促炎细胞因子在AS患者中的复杂作用，在这种情况下，瘦素诱导产生IL-6和TNF-α。

4、白细胞介素-9（IL-9）：

IL-9也是免疫系统中的多效性细胞因子，与IL-4协同刺激IgE、IgG抗体分泌，与IL-13协同加剧炎症过程，对过敏性疾病的发生意义重大[16]。尽管IL-9与IL-4、IL-5、IL-13同属于Th2细胞型因子，但IL-9表现出独特的生物活性与调节作用。在AS等炎症性疾病中全程都有IL-9的参与，因此IL-9抑制剂应用广泛[17]。有研究表明[18]，在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症等风湿免疫类疾病中Th9细胞及IL-9的表达均异常。Khan等[19]采用利妥昔单抗治疗类风湿性关节炎，与基线期及治疗后3、6、9个月时间点比较，结果显示IL-9水平下调，并且患者症状减轻，病情得到控制。

5、白细胞介素-12（IL-12）：

IL-12参与机体免疫调节，是促炎细胞因子家族中具有多生物学活性的一种，在自身免疫、感染免疫及肿瘤免疫中起着极其重要的作用。人体自身免疫性疾病往往存在共同的易感基因，遗传易感机制也较为相似，因而IL-12在AS发病中也可能发挥重要作用。IL-12发挥作用与IL-23存在着紧密的联系，同时还参与Th17细胞的分化、增殖[20]。

国内外研究均表明，IL-12水平在AS患者中明显升高，这说明IL-12在AS病情的发生、发展中起重要作用。Zhang等[21]研究表明，IL-12B基因中的rs6871626可能与大陆汉族人群中的AS易感性和疾病活性密切相关。Evans等[22]研究发现，欧洲人群中rs6556416多态性与AS之间呈正相关。此外，有研究也表明，健康人血清IL-17与IL-23含量明显低于AS患者，而IL-12正是通过IL-23的CD4+ T淋巴细胞促进了IL-17的分泌，并最终导致AS的发病[23]。

6、白细胞介素-15（IL-15）：

IL-15作为人体组织中一种较为特殊的趋化因子，在炎症反应、机体免疫应答方面作用突出。国内外的研究显示类风湿性关节炎患者体内IL-15显著上升，而在AS患者血清中IL-15含量也有所升高[24]，这揭示IL-15在AS疾病发展中发挥重要作用。近年来，对AS的发病机制研究逐渐深入，发现细胞外结缔组织降解的发生，离不开IL-15、基质金属蛋白酶-3（MMP-3）的协同作用[25-26]。进一步研究发现，IL-15、MMP-3与AS活动指数呈明显的正相关，推断AS病情进展与IL-15、MMP-3有关。笔者研究认为，IL-15、MMP-3可作为判定AS处于病情活动期的临床依据[27]。

7、白细胞介素-17（IL-17）：

IL-17与基质金属蛋白酶（MMP）共同参与作用于自身免疫性疾病和宿主防御[28]。IL-17是一种促炎细胞因子，可促进IL-6、IL-8、TNF、MMP及趋化因子等的产生。累积的证据表明，IL-17和Th17的效应反应参与了炎症性脊柱关节病，这提示Th17相关通路包括IL-23R与AS易感性遗传相关[29]。现已证明，IL-17在众多自身免疫性疾病中都可以表达，并在AS等炎症性疾病的发病机制和病情进展中起到关键作用[30-31]。

由于全身细胞中几乎都有IL-17受体表达，IL-17与其受体结合而发挥生物学活性。IL-17在AS患者血清中呈高表达[32]。IL-17水平的波动常使AS病情反复发作，同时诱导MMP、NOS、RANKL等下游细胞因子高表达，加剧骨及软骨的破坏。在脊柱关节炎的发病机制中，炎性信号通路发挥着重要作用，IL-23/Th17/IL-17炎症信号轴就是其中最重要的一条信号通路[33]：AS炎症反应中有Th17/IL-17炎症信号轴的参与，IL-23的表达上调，导致Th17的扩增和活化，进而刺激了IL-17合成、分泌增加，最终加重脊柱关节炎病情（详见下图）。

8、白细胞介素-18（IL-18）：

IL-18主要定位于巨噬细胞，在动脉粥样硬化斑块中有高表达，与动脉粥样硬化相关，并且是心绞痛症心血管细胞死亡的强预测因子。此外，脊柱关节炎患者血清IL-18升高的风险增加，Sari等[34]也发现了这一现象。Surdacki等[35]研究显示，反应性关节炎和AS患者治疗前的关节滑膜组织IL-18增加，在治疗后IL-18的表达明显降低，因而认为IL-18在炎性关节炎的病理机制中起作用。Hanna等[36]研究发现，AS患者和对照者之间的血清IL-18水平虽然没有差异，但男性血清IL-18表达水平高于女性；并且其还可与银屑病关节炎中的IL-6、AS中的C反应蛋白等炎症标志物呈正相关。研究结果表明，炎性关节炎的活动性与患者血清IL-18升高有关。

9、白细胞介素-23（IL-23）：

IL-23主要由巨噬细胞与树突状细胞产生，与人体的异常免疫有关，常可通过间接诱导方式促进炎性细胞因子的过度表达，主要以IL-23/Th17/IL-17炎症信号轴在自免性疾病中发挥作用[37]，尤其在活动性AS患者中表达更明显[38-39]。AS患者的IL-23能刺激外周血单核细胞中IL-17的分泌，通过削弱IL-23的免疫应答，减少健康人体内IL-17（+）T淋巴细胞的数量[40]。最近的研究[41]显示，活动性AS患者血清中IL-23和IL-17水平升高，被认为是目前AS最有希望的治疗靶点（详见下图）。

10、白细胞介素-27（IL-27）：

IL-27是IL-12家族中重要的一员，由抗原物质刺激机体后产生。曾有报道[42-43]指出，IL-27在自身免疫性疾病中起抑制作用，并且这种作用与细胞信号转导有很大关联，IL-17在关节炎小鼠模型（II型胶原诱导）中可以诱导产生更多的IL-27。AS患者血清中IL-27的水平相比健康人群较高，并随着病情而不断变化，与血沉、C反应蛋白和BASDAI指数存在正相关，这表明IL-27在AS的各个阶段中均发挥作用[44]。对于AS患者而言，血清IL-27水平可用于早期诊断及病情监测。

11、白细胞介素-28（IL-28）：

IL-28A是III型干扰素的一种，其抗肿瘤、抗病毒和免疫调节的作用是通过细胞信号通路激活来实现的[45]。在系统性红斑狼疮患者中，活化的CD4+ T淋巴细胞及血清中IL-28水平通常高于健康人群相关组织，这提示IL-28参与该疾病的发生发展[46]。焦大敏等[47]通过检测不同时间点的疾病活动指标，探讨了IL-28A与AS患者的关系，结果证实相比于治疗前AS患者血清中增高的IL-28A水平，血沉、BASDAI指数等疾病活动性指标却显著下降，这表明IL-28A参与了AS的发病、发展过程。

12、白细胞介素-32（IL-32）：

IL-32表现出的促炎细胞因子特性，是由T淋巴细胞、自然杀伤细胞、单核细胞在关节成纤维细胞和滑膜细胞中产生并影响各种炎症级联反应[48]。目前研究表明，炎性细胞因子IL-32在AS患者发病关节中的含量，多于类风湿性关节炎、骨性关节炎患者，他们推测类风湿性关节炎中的炎性细胞因子IL-32可以诱导持续性炎症物积累，骨性关节炎的特征在于骨赘形成，而AS中的新骨形成涉及复杂的炎症反应和多因子序列[49]。Lee等[50]研究证实，IL-32γ增强成骨细胞分化的能力，并使AS中的新骨形成有着与类风湿性关节炎、骨性关节炎中的新骨形成不同的特征，这为证明AS外周和中轴关节组织中高表达的IL-32γ与异常新骨形成的关系，提供了一个证据。

13、白细胞介素-33（IL-33）：

IL-33具有多种生物学活性，是IL-1家族的重要一员，与IL-1β、IL-18拥有较为近似的基因结构及序列。IL-33作为细胞因子在人体组织中多有表达，其产生多种炎性细胞因子的功能是通过与自身受体结合来实现的。此外，IL-33还调节Th2细胞分泌IL-5、IL-13等多种细胞因子[51]。有研究表明，IL-33在感染、炎症、心血管、自身免疫等多系统疾病中通过多种途径来发挥调控作用[52]。而AS的发生是由于炎症组织中IL-33大量释放，进而促使成纤维细胞与肥大细胞分泌血管内皮生长因子（VEGF）、IL-6等细胞因子，进而出现关节组织的炎性损伤及破坏[53]。

14、白细胞介素-37（IL-37）：

IL-37属于IL-1家族的成员，在炎性疾病中有重要的作用。许多疾病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮患者血清中IL-37的表达明显上调[54]。有报道认为，IL-37是一个负性介质，可以减少促炎细胞因子的过度生成[55]。现已证实，IL-37在体外能有效降低促炎细胞因子的表达[54]；在体内则通过减少炎症反应，进而改善脑缺血、心肌缺血/再灌注损伤小鼠模型的临床症状[56]。最近的研究表明，IL-37可下调类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等慢性炎症疾病和炎性肠病中促炎细胞因子的表达，这提示IL-37可能通过下调促炎细胞因子表达，从而减少AS的炎症反应[57]。Chen等[58]研究显示，AS患者IL-37水平的升高，与促炎细胞因子、疾病活动性和并发症相关；同时还证明IL-37能够有效下调与AS密切相关的TNF-α、IL-6、IL-17、IL-23炎性细胞因子的表达。

三、结语

综上所述，鉴于AS的发病特点与致病机制，其发病因素众多、病程绵长，难以治愈，因而开展发病机制的研究确有必要。由于白细胞介素（IL）在自身免疫系统中的作用，尤其对于IL-1、IL-6、IL-12、IL-17、IL-23与AS关系的深入研究，可以深化临床医生对AS疾病的认识，为进一步有效治疗提供科学依据。随着生物技术与医学科技的发展，更多的炎性细胞因子被发现，更加有效的治疗靶点被找到，在未来有可能实现AS的及早诊断、及早治疗。

本文作者为陕西省咸阳市中心医院脊柱外科郭团茂、曹伟宁、行艳丽、朱海云。

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