黄烽：TNF-α抑制剂能阻断强直性脊柱炎的新骨形成吗？

强直性脊柱炎（AS）是一种主要累及中轴脊柱关节、外周大关节和附着点结构的慢性炎性疾病。随着病情进展，一些患者的骶髂关节和脊柱会发生强直。发生在脊柱的强直可影响椎体（骨赘形成）、小面关节、关节突关节和肋椎关节，导致脊柱活动度下降、胸椎弯曲（驼背）和不可逆性僵硬。对多数患者而言，其病情呈波动性进展，有时病情活动，有时病情缓解或呈病情活动度较低，但也有一部分患者的病情呈持续高活动状态。

通常认为，AS的骨过度增生缘自慢性免疫活化和炎症。类风湿性关节炎（RA）的结构破坏以分解代谢为主，导致关节附近骨质净流失；而AS则以合成代谢占主导地位。皮质骨表面生成骨刺是AS的常见表现，可出现在AS所累及的各种骨骼结构，如发生在椎体，这种病变称作骨赘。骨赘呈垂直生长，跨过相邻椎体，由相邻椎体边缘的新骨相互叠加而成，导致椎间隙消失；当连续多个椎体受累时，X线上就表现为竹节样脊柱。韧带的骨插入点也是AS新骨形成的常见部位，常累及一些外周部位，如跟腱和足底筋膜，导致局部形成骨赘，称为附着点骨赘。骶髂关节、脊柱小关节如小面关节，有时也包括外周关节的炎症可导致新骨形成，继而出现强直。

如AS症状持续且未能进行正确的功能锻炼，患者在青年时期即可出现关节畸形或功能受限，严重影响生活质量。常用药物如柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤对于以中轴关节病变为主要表现的AS患者疗效不确切。而非甾体抗炎药（NSAIDs）与肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂是目前仅有的经循证医学证实对AS脊柱病变有效的药物。采用现有的TNF-α抑制剂（依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗）治疗活动性AS患者，可明显改善其症状、体征、关节功能，降低C反应蛋白水平，减轻MRI影像所示的骶髂关节和脊柱的炎症病变[1-3]。TNF-α抑制剂还能有效控制脊柱外的关节病变，改善与AS相关的其他病变，如眼色素膜炎、结肠炎及银屑病等。最近研究显示，TNF-α抑制剂治疗AS的效果优于治疗RA的效果。

很多研究均表明，上述TNF-α抑制剂不仅能控制RA和银屑病关节炎患者的炎症，还能延缓影像学破坏的进程；于是人们期望这些TNF-α抑制剂也能延缓或阻止AS患者的新骨形成。Heijde等[4-6]对AS患者接受依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗治疗2年前后的脊柱影像学积分（mSASSS）进行了比较，由于设立长达2年的安慰剂组有悖伦理，其对照组取自20世纪90年代开始的OASIS（AS国际研究中的转归评价）的长期观察队列。这3篇文章均显示，影像学进展的平均分在TNF-α抑制剂组与对照组间无显著差异，对这一结论不乏质疑的声音：一是对照组的选取；二是方法学问题，即mSASSS的敏感性可能有限。但我们仍然可以看出，虽然炎症得到显著抑制，TNF-α抑制剂未能像抑制RA一样抑制AS的影像学进展，基于上述结果，许多学者开始思考AS新骨形成与炎症之间的相互关系。动物模型研究显示[7]，脊柱关节炎模型DBA/1小鼠在接受依那西普治疗后，虽然炎症程度显著减轻，但关节局部的新骨形成情况与磷酸盐缓冲液处理组并无区别，表明炎症与新骨形成之间可能存在分离，这一结果进一步促使学者们对上述问题进行探索。

有关RA和AS患者的研究资料均表明，由MRI观察到的骨髓水肿与局部组织的炎症相关。MRI显示AS的病变开始于骨、软骨表面的炎症，在活动性炎症部位，MRI T2加权像及脂肪抑制技术如短时反转恢复（STIR）证实局部存在骨髓水肿。早期及最近的研究均证实，AS患者脊柱MRI显示骨髓水肿的部位存在大量单核细胞浸润及破骨细胞数量增加[8]。早在20世纪50年代，加拿大病理学家Cruickshank[9]描述了AS患者不同受累关节的病变过程：最早表现为以单核细胞和破骨细胞浸润为主的急性和（或）亚急性骨炎；随着疾病的进展，除了残存的炎症外，广泛的纤维组织替代了纤维软骨及骨；至病变晚期，炎症部位几乎均为成骨细胞产生的骨化组织，这一描述对深入理解AS患者的关节病变过程十分有用。

几位研究者对MRI脊柱炎症和2年后的X线骨赘形成情况进行了研究，以明确炎症与新骨形成的关系。Baraliakos等[10]对AS患者进行随访发现，基线期MRI显示椎体存在骨髓水肿的部位，在2年后的X线上更易出现骨硬化或骨赘形成，这表明AS的炎症与新骨形成存在某种关联，但该研究也显示新骨或骨也可出现在基线期无炎症的部位。Maksymowych等[11]发现一个有趣的现象，接受TNF-α抑制剂治疗的AS患者，椎体炎症消退的部位较炎症持续存在的部位更易出现骨赘，这提示炎症抑制了新骨形成。

那么活动期AS患者经TNF-α抑制剂治疗后，发生了怎样的病理学改变呢？Sieper等[12]用MRI进行连续观察发现，经英夫利西单抗治疗的AS患者，脊柱的急性炎症明显消退，而糜烂性损坏无改变，甚至在治疗12个月后出现轻度增多；第54周时的MRI影像显示，AS患者脊柱出现被纤维组织填充的区域，这些区域接下来将发生骨化，由此推测阻断TNF-α后可能增加了脊柱修复组织骨化的速率。从AS炎症发生开始，软骨和骨破坏，炎症消退及被纤维组织替代，最终纤维组织骨化，这些事件发生的时间点尚不清楚；尽管如此，仍可想象这是一个缓慢进展的过程，需要数月甚至数年。经TNF-α抑制剂治疗仅6个月的AS患者，与安慰剂组相比骨密度（BMD）明显增加，这一结果间接证明抑制TNF-α可有效抑制破骨细胞、刺激成骨细胞。由此可知AS患者经2年TNF-α抑制剂治疗后，骨增生并未被抑制。TNF-α抑制剂在长期有效地抑制AS炎症后，有可能抑制骨增生，而目前报道的2年追踪观察时间可能还不够长。如果AS炎症不能被TNF-α抑制剂完全抑制，骨增生将进行性发展。AS炎症和骨化之间的时间间隔可能相当长，这一认识至少部分解释了疾病临床活动性与韧带骨赘生长之间的不相关性。

基于现有的组织病理学和影像学研究，目前倾向于将AS的结构破坏分为两个发展阶段[12]：首先炎症引起糜烂性损伤，导致缺损的骨组织被纤维组织所修复，此时的病理改变与RA并无多大差别；然后修复组织发生骨化。如果炎症消退，上述过程将更容易发生。由于AS的炎症常常是波动性的（此时在某个部位，彼时又出现在另一个部位），因此炎症和修复呈交替发生；而RA的炎症是一个相对持续的过程。也就是说，新骨形成更易发生在AS炎症消退之后，此时发生的病理变化与炎症存在分离现象。

如前所述，RA尽管有明显的骨破坏，但无骨赘形成；而AS是存在持续新骨形成的炎性疾病。骨形成过程由转化生长因子（TGF）/骨形态发生蛋白（BMP）家族和Wnt蛋白所控制，wnt蛋白还参与了骨赘形成的调节及NF-κB受体活化因子配基（RANKL）-护骨素系统的交互作用[13]。RA病变过程中，TNF-α和RANKL诱导了破骨细胞的快速增生、促进了骨吸收，同时wnt蛋白抑制剂如dickkopf-1（DKK-1）使骨形成停滞，从而破坏了骨平衡、导致骨糜烂。而AS病变最初的骨吸收则可能促发了随后的软骨内成骨，导致联接关节和融合椎体的骨刺形成。关节炎动物模型的研究表明，TNF-α是DKK-1的关键诱导蛋白，这就可以解释为何阻断TNF-α后虽可抑制骨吸收，却也促进了新骨形成的过程。研究也显示，RA患者DKK-1水平高，而AS患者DKK-1水平低。Uderhardt等[14]最近使用抗DKK-1抗体治疗TNF转基因小鼠，结果发现小鼠的骶髂关节糜烂减少，同时出现肥厚性软骨细胞增生和关节强直。硬骨素（sclerostin）也是wnt的抑制剂，Appel等[15]发现，AS患者骨细胞中硬骨素的表达水平显著低于RA患者。由此看来，AS病程中wnt通路被激活，抑制破骨细胞分化成熟、促进了骨重塑；对已出现慢性骨化性病变的AS患者，使用TNF-α抑制剂并不能阻止新骨形成。

这些研究揭示了这样一个事实：炎症与AS骨破坏的启动相关，而一旦炎症已导致骨增生启动，此后发生的骨增生过程与炎症的关系就不那么密切了。最近的研究也发现，AS炎症与关节强直通过某种方式相联系，但两者均为几乎独立的过程，可能受不同的遗传易感因子控制。因此，对AS骨增生最有效的抑制可能要在早期炎症阶段（即结构性损伤发生之前）控制炎症。这也是为什么在2010年欧洲抗风湿病联盟大会上强调，对AS的治疗应分秒必争。

由于目前抑制AS炎症的治疗措施并不能阻断骨化的进程，因此需要寻找新的治疗靶点以阻断新骨形成。BMP属TGF-β超家族，可诱导软骨下骨形成。雄性DBA/1小鼠发生关节强直的过程中BMP表达增加；内源性BMP抑制剂noggin的过度表达可抑制强直的发生。近期研究显示wnt/β-catenin途径与前列腺素通路存在关联：前列环素E2可下调DKK-1及硬骨素水平而上调wnt途径[13]，这提示前列腺素抑制剂如NSAIDs可抑制前列环素的生成，也许可以阻断新骨形成。该结果将2005年曾引起广泛讨论的wanders等[16]的研究再次推到风口浪尖，当时的研究发现持续使用塞来昔布2年的AS患者，脊柱X线进展慢于按需服用塞来昔布的患者；持续服药与按需服药2组间平均塞来昔布剂量仅有相当小的差别，而影像学进展与疾病活动性指标不相关，这提示NSAIDs的治疗效果可能源自其抗骨增生作用，而不是抗炎作用。

过去几年学界对AS的炎症与新骨形成有了很多的认识，TNF-α抑制剂虽然可以非常有效地控制AS炎症，但不能影响新骨形成。未来的治疗目标是既要完全控制AS炎症，还要阻断新骨形成。在AS疾病更早期就进行抗炎治疗或联合抗骨增生治疗，能否达到上述目标？针对新骨形成的治疗措施是否会加剧AS的骨质疏松？要回答这些问题，还需更多来自影像学、组织病理学以及临床试验等的研究结果。

本文作者为中国人民解放军总医院（301医院）风湿科黄烽、朱剑。

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