TNF-α抑制剂对女性患者妊娠、胎儿及哺乳婴儿的安全性影响

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂作为目前临床上最新型的改善病情抗风湿药，主要应用于类风湿性关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）、银屑病关节炎（PsA）和幼年特发性关节炎（JIA）等风湿免疫性疾病的治疗。本文将近年来TNF-α抑制剂对女性患者妊娠、胎儿及哺乳婴儿的安全性影响的相关研究进展作一综述式总结。

一、TNF-α在妊娠期的免疫学基础

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是一种由活化的单核—巨噬细胞和T淋巴细胞释放的炎症细胞因子。国外Choy和Panayi[1]对有关类风湿性关节炎细胞因子机制进行的动物研究表明，TNF-α与外周淋巴组织的发生、细胞增殖调控、免疫性不孕和预防子代的细胞结构异常有关。胚胎死亡可能是TNF-α介导的凋亡信号传导的结果，这个过程是机体对有害基因刺激的应答。国外Pfeffer[2]的研究表明，自然杀伤（NK）细胞在妊娠早期的Th1免疫应答中起了重要作用。母鼠怀孕后，其NK细胞数目大量增加，产生大量的TNF-α和转化生长因子-β2（TGF-β2），若此时有其它刺激因素存在，母鼠很容易发生自发性流产[3]。但国外Wallace[4]的研究表明，目前尚无可靠的证据证明血液中NK细胞数目增加与自发性流产有直接关系。此外，TNF-α可能通过刺激某些保护机制来修复有害因素引起的损伤。因此，TNF-α抑制剂可能对人体有潜在的不良影响，故有必要在给药的同时进行生殖和婴儿发育安全性方面的监测。

二、TNF-α抑制剂对女性患者妊娠、胎儿及哺乳婴儿的影响

1、依那西普（恩利）：

①依那西普对女性患者妊娠及胎儿的影响：

依那西普被归为美国药品与食品监督管理局（FDA）分类法B类药物[5]。国外Toder等[6]对417例女性类风湿性关节炎患者于妊娠期间接受TNF-α抑制剂治疗进行了调査，其中87%的患者使用了依那西普，结果387例正常分娩，9例早产，25例自然流产，5例人工流产，无畸胎和新生儿死亡病例。据西班牙研究机构[7]报道，5例女性患者于妊娠早期使用了依那西普，其中3例活产，2例治疗性终止妊娠。国外Chambers等[8]亦报道了29例女性类风湿性关节炎患者于妊娠早期使用依那西普的妊娠结局，其中25例活产，且活产中有7例早产，3例自然流产，1例治疗性终止妊娠。

有关依那西普是否有致畸性及胎儿出生合并症方面的报道较少。据2006年国外Carter等[9]报道，1例女性银屑病关节炎患者在妊娠期大剂量使用依那西普，具体用法为50mg/次、2次/周、皮下注射，该患者分娩1例VATER先天畸形胎儿，即脊椎异常、肛门闭锁、食管闭锁和（或）气管—食管瘘、桡骨和肾异常。而2007年国外Otermin等[10]报道了1例女性关节炎患者在整个妊娠期间使用与上述病例相同剂量的依那西普进行治疗，最终分娩一活胎，目前尚未发现有任何合并症。国外Roux等[11]报道，目前观察到的胎儿出生合并症有早产、新生儿黄疸、新生儿泌尿系大肠杆菌感染等。目前虽有出生缺陷病例报道，但数量少，同时患者往往联用甲氨蝶呤等有致畸性的药物，因而不能排除其他药物致畸可能。

综上所述，在399例接受依那西普治疗的女性妊娠患者中，有375例活产，15例早产，24例流产，7例治疗性终止妊娠，1例胎儿发生畸形。使用依那西普流产率不高于美国普通人群[12]。

②依那西普对哺乳婴儿的影响：

依那西普进入人体后可通过乳汁代谢[13]，虽然它是一种蛋白质，很可能在婴儿的胃肠道内破坏，但目前不主张患者在接受依那西普治疗期间进行哺乳。

2、英夫利西单抗（类克）：

①英夫利西单抗对女性患者妊娠及胎儿的影响：

英夫利西单抗亦被归为FDA分类法B类药物[5]。英夫利西单抗仅能结合猴或人的TNF-α，故很难进行药物毒性的动物试验。国外Treacy[14]报道了1例对小鼠使用类似抗体的动物试验，尚未发现该药物有明确的胎毒性及致畸性。

2004年国外Chambers等[8]观察了3组孕妇，包括接受和未接受英夫利西单抗治疗的类风湿性关节炎组及健康组，结果表明，3组间流产率和畸胎率的差异无统计学意义。国外Hyrich等[15]观察了32例接受TNF-α抑制剂治疗的孕妇，其中91%为类风湿性关节炎患者，结果22例活产，7例流产，3例治疗性终止妊娠，与美国普通人群发生率近似[12]。

其他疾病的女性患者于妊娠期间使用英夫利西单抗的安全性方面也有一些报道。据国外Katz等[16]报道，96例女性患者于妊娠期间使用英夫利西单抗，其中64例活胎，14例流产，18例治疗性终止妊娠。国外Mahadevan等[17]也报道了10例女性克罗恩病患者于妊娠期间使用英夫利西单抗，结果全部活产，其中3例早产，1例分娩低体质量儿，未发现先天畸形及宫内发育迟缓。

综上所述，在138例接受英夫利西单抗治疗的女性妊娠患者中，有96例活产，21例流产，21例治疗性终止妊娠。使用英夫利西单抗流产率不高于美国普通人群[12]，目前尚无出生缺陷报道。因此，当女性妊娠患者必须接受治疗而其他药物有明确的致畸性时，就可以选择英夫利西单抗进行治疗。此外，考虑到英夫利西单抗可能通过胎盘进入胎儿体内，所以应尽可能减少妊娠期间的用药剂量，以免对胎儿造成严重危害。

②英夫利西单抗对哺乳婴儿的影响：

据国外Stengel和Amold[18]报道，在接受英夫利西单抗治疗的女性克罗恩病患者的乳汁中，并没有发现英夫利西单抗，但目前仍建议女性患者在用药期间不要进行哺乳。

3、阿达木单抗（修美乐）：

①阿达木单抗对女性患者妊娠及胎儿的影响：

阿达木单抗亦被归为FDA分类法B类药物[5]。由于缺乏相关的动物模型，尚未进行关于阿达木单抗对生育生殖能力影响的长期研究。

国内外关于阿达木单抗的临床应用报道不多。据2005年Vesga等[19]报道，1例女性克罗恩病患者在整个妊娠期间使用阿达木单抗，具体用法为40mg/次、1次/周、皮下注射，该患者于妊娠38周后行剖腹产术分娩一健康婴儿。国外Chambers等[10]报道了接受和未接受阿达木单抗治疗的类风湿性关节炎组及健康组，结果表明，3组间流产率差异无统计学意义。目前尚无早产儿及出生缺陷儿报道。

②阿达木单抗对哺乳婴儿的影响：

据国外Briggs等[5]报道，阿达木单抗可能排泄至人乳，但其经婴儿口摄取后的剂量和生物利用度未知。

三、讨论

综上所述，依那西普、英夫利昔单抗及阿达木单抗这3种TNF-α抑制剂均被归为FDA分类法B类药物。女性妊娠患者接受TNF-α抑制剂治疗后，其正常分娩率、流产率与普通妇女基本一致，但分娩低体质量儿、早产儿的概率较普通妇女稍高。虽有个别报道孕妇使用TNF-α抑制剂后分娩畸胎的案例，但其因果关系尚未明确。因此，TNF-α抑制剂不应成为女性患者于妊娠期间抗风湿治疗的禁用药物，即当必须进行抗风湿治疗而其他药物对母婴有更大危害时，在患者本人知情同意的情况下可酌情使用TNF-α抑制剂，但应同时检测胎儿发育情况。此外，考虑到TNF-α抑制剂可能分泌至人乳[5]，女性患者于哺乳期间接受TNF-α抑制剂治疗时不应进行哺乳。

四、结语

由于TNF-α抑制剂对女性患者妊娠、胎儿及哺乳婴儿的安全性影响的临床研究数量有限，因而对于女性患者于妊娠前、妊娠期间、妊娠后立即使用TNF-α抑制剂是否绝对安全，还有待进行队列研究以积累更多的临床资料。

本文作者为山西医科大学第二医院风湿免疫科侯睿宏、张莉芸。

附表：妊娠期和哺乳期处方生物制剂的用药指南

参考文献：

[1] Choy EH, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis[J]. N Engl J Med, 2001, 344: 907-916.

[2] Pfeffer K. Biological functions of tumor necrosis factor cytokines and their receptors[J]. Cytokine Growth Factor Rev, 2003, 14: 185-191.

[3] Clark DA, Croitoru K. TH1/TH2,3 imbalance due to cytokineproducing NK, gammedelta T and NK-gammadelta T cells in murine pregn-ancydecidua in success or failure of pregnancy[J]. Am J Reprod Immunol, 2001, 145: 257-265.

[4] Wallace DJ. The use of etanercept and other tumor necrosis factor alpha blockers in infertility: it’s time to get serious[J]. J Rhumatol, 2003, 30: 1898-1891.

[5] Briggs GG. Drug effecfs on the fetus and breast-fed infant[J]. Clin Obsiet Gynecd, 2002, 45 (1): 6-21.

[6] Toder V, Fein A, Carp H, et al. TNF-alpha in pregnancy loss and embryo maldevelopment: a mediator of detrimental stimuli or a protector of the fetoplacental unit[J]. J Assist Reprod Genet, 2003, 20: 73-81.

[7] Joven BE, Garcia-Gonzalez AJ, Ruiz T, et al. Pregnancy in women receiving anti-TNF-alpha therapy. Experience in Spain[J]. Arfhri HS Rheum, 2005, 52(Suppl 2): S349.

[8] Chambers CD, Johnsou DL, Joues KL, et al. Pregnancy outcome in women exposed to anti-TNF-amedications: the OTIS Rheumatoid Arthritis in Pregnancy Study[J]. Arthritis Rheum, 2004, 50(Suppl 9): 479-480.

[9] Carter JD, Valeriano J, Vasey FB. Tumor necrosis factor-alpha inhibition and VATER association: a causal relationship[J]. J Rhoumatol, 2006, 33(5): 1014-1017.

[10] Otermin IS, Elizondo G, Zabaleta J, et al. Etanercept and pregnancy[J]. An Sist Sanit Navar, 2007, 30(3): 491-493.

[11] Roux CH, Brocq O, Breuil V, et al. Pregnancy in rhoumatology patients exposed to anti-tumour necrosis factor (TNF)-alpha therapy[J]. Rhoumatalogy (Oxford), 2007, 46(4): 695-698.

[12] Ventura SJ, Mosher WD, Curtin SC, et al. Trends in pregnancies and pregnancy rates by outcome: estimates for the united states, 1976-96[J]. Vital Health Stat, 2000, 21(56): 41-47.

[13] Ostenseu M, Eigenmann GO. Etanercept in breast milk[J]. J Rheumatol, 2004, 31(5): 1017-1018.

[14] Treacy G. Using an analogous monoclonal antibody to evaluate the reproductive and chronic toxicity potential for a humanized anti-TNF alpha mono-clonal antibody[J]. Hum Exp Toxicol, 2000, 19: 226-228.

[15] Hyrieh KL, Symmons DP, Watson KD, et al. Pregnancy outcome in women who were exposed to anti-tumor necrosis factor agents: results from a national population register[J]. Arthritis Rheum, 2006, 54(8): 2701-2702.

[16] Katz JA, Antoni C, Kcenan GF, et al. Outcome of pregnancy in women receiving infliximab for the treatment of Chron’s disease and rheumatoid arthritis[J]. Am J Gastroenterol, 2004, 99: 2385-2392.

[17] Mahadevan U, Kane S, Sandborn WJ, et al. Intentional infliximab use during pregnancy for induction or maintenance of remission in Crohn’s disease[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2005, 15, 21(6): 733-738.

[18] Stengei JZ, Amold HL. Is infliximab safe to use while breastfeeding[J]. World J Gastroenterol, 2008, 14(19): 3085-3087.

[19] Vesga L, Terdiman JP, Mahedevan U. Adalimumab use in pregnancy[J]. Gut, 2005, 54(6): S890.